Спеціальний монографічний випуск про туберкульоз/Спеціальний монографічний випуск про туберкульоз
Практикум з програм боротьби з туберкульозом у в'язницях та великих містах/Практикум з програм боротьби з туберкульозом у в'язницях та великих містах
Лікарські взаємодії між антиретровірусними та протитуберкульозними препаратами
Аптечна служба. Лікарня Клінічного університету. Барселона.
лікарські взаємодії вони є модифікаціями або змінами у відповіді на лікарський засіб, вторинним на дію іншого препарату, їжі, напоїв або забруднювачів навколишнього середовища 1 .
Включення на ринок нових антиретровірусних препаратів відкрило нові перспективи у галузі терапії ВІЛ, забезпечуючи більшу користь для пацієнтів, які завдяки потрійній терапії бачили, як очікуються їх виживання та якість життя. З іншого боку, у пацієнтів із супутнім туберкульозом терапія ускладнюється великою кількістю взаємодій між антиретровірусними препаратами та туберкульозними препаратами. Інгібітори протеази (ІП) та ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ), протитуберкульозні препарати, такі як рифаміцин та інші протимікробні засоби, що застосовуються при лікуванні умовно-патогенних захворювань, таких як азол, макролід або хінолонові протигрибкові засоби, мають велику кількість фармакокінетичних взаємодій. їх інгібуючу або індукуючу ферменти природу 1, що є клінічно значущим у багатьох випадках. Відсутність знань про взаємодію ліків між антиретровірусними препаратами та туберкульозними препаратами може призвести до протипоказаних асоціацій із серйозними наслідками як для розвитку туберкульозу, так і для ВІЛ .
Найважливішими взаємодіями між антиретровірусними та туберкулостатичними препаратами є фармакокінетика (зміни в абсорбції, розподілі, метаболізмі та екскреції лікарського засобу внаслідок асоціації з іншим препаратом), переважно ті, що відбуваються на рівні метаболізму. Цей тип взаємодії може мати як сприятливий ефект (збільшення плазмових концентрацій препаратів з низькою біодоступністю), так і шкідливий ефект (збільшення плазмових концентрацій з ризиком токсичності або зменшення таких, що призводить до терапевтичної неефективності) 1. Слід також взяти до уваги, що як ВІЛ-інфекція, так і туберкульоз можуть призвести до змін на фізіологічному та імунологічному рівнях, які можуть змінити абсорбцію, метаболізм та зв'язування білків плазми, впливаючи на величину взаємодії 3. Можуть також виникати деякі фармакодинамічні взаємодії (модифікації відповіді органу-мішені, які можуть призвести до явищ звикання, синергії або антагонізму), наприклад, асоціювання ізоніазиду зі ставудином або залцитабіном може збільшити ризик периферичної нейропатії. 1, 4 .
Основні фармакокінетичні взаємодії між антиретровірусними та антимікобактеріальними засобами описані нижче.
ВЗАЄМОДІЇ НА РІВНІ ПОГЛАННЯ
Вони можуть полягати в зміні швидкості всмоктування, зміні загальної кількості всмоктуваного препарату або обох ефектів одночасно. Взаємодія на рівні шлунково-кишкового всмоктування може мати різні причини:
2. Вплив на спорожнення шлунка та моторику шлунково-кишкового тракту. У цих пацієнтів може спостерігатися збільшення моторики шлунково-кишкового тракту, як через наявність діареї, так і через індуковану наркотиками.
3. Фіксація або хелатування ліків, що утворюють нерозчинні комплекси. Хінолони та тетрацикліни утворюють комплекси з двовалентними іонами (Ca2 +, Mg2 +, Al3 +), які зменшують їх поглинання та можуть спричинити терапевтичний збій 1. Тому рекомендується вводити хінолони/тетрацикліни за 2 години до або через 4 години після будь-якого препарату або їжі, що містить ці катіони (антациди, ddI, сукральфат, молочні продукти) 1 .
4. Вплив їжі (таблиця 1). Ізоніазид та рифампін слід вводити натщесерце, тоді як рифапентин найкраще засвоюється в присутності їжі. На біодоступність рифабутину, піразинаміду, етамбутолу та фторхінолонів мінімально впливає наявність їжі, тому їх можна вводити під час їжі. Однак у випадку з фторхінолонами важливо уникати їх прийому разом з молочними продуктами, які через високий вміст кальцію можуть зменшити їх всмоктування через утворення комплексів. Ізоніазид нестійкий у присутності цукрів, таких як глюкоза та лактоза, тому слід уникати прийому з напоями або ліками з високим вмістом цих цукрів, такими як зальцитабін. Постріли із залцитабіном та ізоніазидом слід розділяти принаймні на 1 годину 3
5. Транспорт через Р-глікопротеїн. P-глікопротеїн - це мембранний транспортер, що має спорідненість до широкого спектра субстратів. Він міститься в епітеліальних клітинах кишечника, печінки та нирок, у лімфоцитах CD4 та CD8 та гематоенцефалічному бар’єрі. Експресія Р-глікопротеїну спричиняє зменшення всмоктування субстратів та збільшення їх елімінації з нирок та жовчовивідних шляхів 5. Здається, цей вираз збільшується в міру прогресування захворювання на ВІЛ3. Інгібітори протеази демонструють високу спорідненість до Р-глікопротеїну, тому високі концентрації цього глікопротеїну можуть обмежити всмоктування та розподіл цих препаратів у лікворі та лімфоцитах. Рифампіцин діє як індуктор, збільшуючи експресію Р-глікопротеїну в клітинах кишечника, що може впливати на всмоктування інгібіторів протеази 3. .
З іншого боку, у ВІЛ-інфікованих пацієнтів може спостерігатися порушення всмоктування, основними причинами яких є: захворювання слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (Комплекс Mycobacterium avium), інфекційну діарею (криптоспоридоз або мікроспорідоз), гіпо- або ахлоргідрію, непереносимість лактози, недостатність підшлункової залози та атрофію слизової оболонки, вторинну внаслідок білково-калорійного недоїдання 1. Було показано, що абсорбція деяких туберкулостатиків може бути зменшена у пацієнтів із запущеною хворобою ВІЛ. Рифампіцин та етамбутол є туберкулостатичними препаратами, найбільш схильними до мальабсорбції у цих пацієнтів, тоді як рифабутин та рифапентин краще засвоюються. Ізоніазид та піразинамід добре всмоктуються у хворих на ВІЛ, хоча їх абсорбція зменшується за наявності діареї. У цих пацієнтів абсорбція фторхінолонів не змінюється 3 .
ВЗАЄМОДІЇ НА РІВНІ РОЗПОДІЛУ
Взаємодія на рівні розподілу виробляється шляхом витіснення зв’язування лікарського засобу з білками плазми. Вони представляють інтерес для тих препаратів, у яких зв’язування з білками плазми крові перевищує 90% 1. Як правило, вони, як правило, не мають значення, якщо у витісненого препарату також не гальмується метаболізм або не знижується його ниркова елімінація 1. Це трапляється, наприклад, з ритонавіром, який завдяки високому зв’язуванню з білками здатний витісняти інші ліки, такі як саквінавір, та інгібує його метаболізм 1 .
ВЗАЄМОДІЇ НА РІВНІ МЕТАБОЛІЗМУ
З іншого боку, у пацієнтів з ВІЛ часто спостерігаються зміни в роботі печінки, що перешкоджають метаболізму. Недавнє дослідження показало, що активність CYP3A4 у цих пацієнтів була на 20% нижчою, а активність CYP2D 6 на 40% нижча, ніж у здорових добровольців6. Найбільш частими причинами є ураження печінки вірусами гепатиту В, С та дельта, опортуністичні інфекції мікобактеріями (М. туберкульоз, MAC), лейшманія та цитомегаловірус серед інших, а також гепатотоксичність, пов’язана з наркотиками 1. На думку деяких авторів, прогресування ВІЛ-інфекції було пов’язано зі зміною фенотипу N-ацетилтрансферази типу 2 із швидкого на повільний ацетилятор, що суперечить генотипу (швидкий ацетилятор), хоча інші автори не підтвердили ці результати 3. Ізоніазид метаболізується через N-ацетилтрансферазу, тому його метаболізм може бути знижений у пацієнтів з розвиненою ВІЛ 3 .
Кларитроміцин має клінічно значущі взаємодії з карбамазепіном та теофіліном, тому рекомендується контролювати рівні цих препаратів у плазмі крові, які можуть збільшуватися внаслідок пригнічення їх метаболізму, спричиненого кларитроміцином. Не рекомендується пов’язувати кларитроміцин з препаратами, які можуть спричинити значну токсичність, зменшуючи його метаболізм, такими як терфенадин.
Поєднання флуконазолу з рифабутином підвищує AUC рифабутину на 80% завдяки ферментно-інгібуючій дії флуконазолу. Хоча ця асоціація продемонструвала зменшення кількості епізодів бактеріємії через МАІ, це також може збільшити ризик розвитку увеїту, пов'язаного з рифабутином 1 .
Іншим менш частим типом метаболічних взаємодій є ті, що відбуваються на рівні кон’югації глюкуронідів. Ритонавір та нелфінавір діють як індуктори кон’югації глюкуронідів. Індуктори цитохрому P450, такі як рифаміцини, також можуть діяти як індуктори на цьому рівні 1, виробляючи зниження концентрації субстратів, і можуть зменшити їх терапевтичну ефективність. Зидовудин є глюкуронідом, і його концентрація у плазмі крові знижується, коли пов’язана з рифампіцином або рифабутином, хоча ці взаємодії, схоже, не мають клінічного значення 3. Абакавір також частково метаболізується шляхом глюкуронізації, так що теоретично рифаміцин також може зменшити свої плазмові концентрації 3. Поєднуючи ізоніазид з абакавіром, він теоретично може збільшити площу під кривою обох препаратів за рахунок пригнічення алкогольдегідрогенази та UDP-глюкуронілтрансферази 14 .
ВЗАЄМОДІЇ НА РІВНІ ЕЛІМІНАЦІЇ НИРКИ
Препарати, що погіршують функцію нирок, такі як аміноглікозиди, можуть зменшити виведення антиретровірусних препаратів, які в основному виводяться через нирки, таких як 3TC, d4T та ddC1 Абакавір слід обережно призначати з іншими нефротоксичними препаратами через ризик токсичності для нирок 14 .
Листування: Монсе Тусет.
Аптечна служба.
Лікарня Клінічного університету. Вільярроель, 170.
08036-Барселона.
Тел: 93- Факс: 93-
Електронна адреса: [email protected]
БІБЛІОГРАФІЯ
1. Tuset M, Miró JM, Codina C. Лікарські взаємодії, що представляють інтерес для терапії ВІЛ. У: Гонсалес Дж., Морено С., Рубіо Р, редактори. ВІЛ-інфекція 1998. Мадрид: Дойма 1998.
2. Sundaram V, Driver CR, Munsiff SS. Практики лікування туберкульозу в епоху інгібіторів протеази: опитування постачальника. СНІД 1999; 13: 149-50.
4. Тусет М, Міро Дж. М., Кодіна С, Мартінес Е, Гарсія Ф., Мальолас Дж., Гателл Дж. М., Рібас Дж. Взаємодія антиретровірусних препаратів. У: Gatell JM, Clotet B, Podzamczer D, Miro JM (Редактори). Практичний посібник зі СНІДу. Клініка, діагностика та лікування 5-е видання. Барселона: Массон, 1998: 595-666.
5. Kim RB, Fromm MF, Wandel C, Leake B, Wood AJJ, Roden DM, Wilkinson R. Транспортер лікарського засобу P-глікопротеїн обмежує пероральну абсорбцію та протидію головного мозку інгібіторами протеази ВІЛ-1. J Clin Invest 1998; 101: 289-94.
6.Готцковський С.К., Вейдлер Дж., Тонкін Дж., Морлан М., Рааш Р., Ван дер Горст С, Кашуба АДМ. Активність цитохрому P450 (CYP) 3A4 та 2D6 знижується у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Реферат # 656. У: Тези доповідей 39-ї міжвідомчої конференції з антимікробних засобів та хіміотерапії, 1999.
7. Maldonado S, Lamson M, Gigliotti M, Pav JW, Robinson P. Фармакокінетична (ПК) взаємодія між невірапіном (NVP) та рифабутином (RFB). Abst # 341. В: Тези доповідей 39-ї міжвідомчої конференції з антимікробних засобів та хіміотерапії, 1999.
8. Сустіва. Паспорт продукту. DuPont Pharma Laboratories 1998.
9. Венкатесан К. Фармакокінетичні лікарські взаємодії з рифампіцином. Clin Pharmacokinet 1992; 22: 47-65
10. Jorga K, Buss N. Фармакокінетична (ПК) лікарська взаємодія з м'якою желатиновою капсулою саквінавіру. Abst # 339. У: Тези доповідей 39-ї міжвідомчої конференції з антимікробних засобів та хіміотерапії, 1999.
11. Ribera E, Pou L, Fernández-Sola T, Campos P, Ocaña I, Vidal E, Pahissa A, Pascual C. Рифампіцин знижує сироваткові концентрації триметоприму та сульфаметоксазолу у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Тези доповіді № 337. В: Тези доповідей 39-ї міжвідомчої конференції з протимікробних засобів та хіміотерапії, 1999 р.
12. Система DrugdexR. Micromedex Inc. Серія охорони здоров’я. 1999 рік.
13. Barradell LB, Plosker GL, McTavish D. Кларитроміцин. Огляд його фармакологічних властивостей та терапевтичного застосування при комплексній інфекції Mycobacterium aviumintracellulare у пацієнтів із синдромом набутої імунної недостатності. Наркотики 1993; 46: 289-312.
14. Агенераза. Паспорт продукту. Лабораторії Glaxo. 1998 рік