Наш рецептор вітаміну D збільшує накопичення жиру в жирній печінці

вітамін

Інгібування або модуляція рецептора вітаміну D в печінці може повернути розвиток неалкогольної жирової хвороби печінки.

У цих пацієнтів може спостерігатися простий стеатоз, який можна вважати доброякісним, оскільки такий добре контрольований жир не повинен шкодити печінці. Однак, відсоток пацієнтів має більш серйозний стан, званий неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), при якому стеатоз виникає разом із запаленням печінки та різним ступенем фіброзу. NASH - це важкий стан, здатний призвести до цирозу, коли в печінці накопичуються ураження та фіброзна тканина, що призводить до того, що печінка не може нормально функціонувати. Деякі пацієнти, у яких розвивається цироз, потребують трансплантації печінки.

НАЖХП є найпоширенішим захворюванням печінки у світі та найпоширенішою причиною відхилень у тестах функції печінки у США. За останні десятиліття поширеність НАЖХП значно зросла, зачіпаючи майже третину населення в деяких країнах.. Крім того, у пацієнтів із зайвою вагою та ожирінням захворювання з’являється приблизно у 80% випадків. НАЖХП також дуже часто спостерігається у пацієнтів з метаболічним синдромом, що характеризується діабетом або преддіабетом (резистентність до інсуліну), надмірною вагою або ожирінням, дисліпідемією (високим рівнем холестерину та тригліцеридів) та гіпертонією.

Механізми, що призводять до НАЖХП, ще не повністю зрозумілі, але знайдені докази підтверджують безліч механізмів та факторів ризику. Існує багато прийнятих факторів кондиціонування, таких як малорухливий спосіб життя, незбалансоване харчування, надлишок калорій, генетичні варіанти, ліки тощо. що сприяють дисфункції різних метаболічних шляхів та збільшенню вільних жирних кислот у циркуляційному потоці; які в підсумку накопичуються в клітинах печінки, де вони спричиняють численні патофізіологічні зміни. Нещодавно було показано, що деякі фактори транскрипції сімейства ядерних рецепторів беруть участь у цьому процесі поглинання та накопичення жиру в печінці, такі як PPARα, PPARγ, LXR або FXR.

Ці висновки викликали інтерес до ядерних рецепторів як можливих факторів, що беруть участь у патогенезі НАЖХП, а також як потенційні терапевтичні мішені. Тим не менше, Дотепер жодна увага не приділялася важливому представнику цієї родини: рецептору вітаміну D (VDR).

VDR опосередковує біологічні ефекти вітаміну D через активацію різних генів. VDR багато в кишечнику, нирках, кістках і паращитовидній залозі, де він активується вітаміном D для контролю гомеостазу кальцію та фосфору. Але насправді VDR присутній майже у всіх клітинах, що передбачає більш широку функцію.

У печінці потенційна роль VDR давно не помічається, оскільки його концентрація дуже низька в гепатоцитах, головних клітинах печінки. Однак, хоча і у низькій концентрації, VDR є і може активувати кілька генів, пов’язаних з метаболізмом жовчних кислот. Насправді одна з цих жовчних кислот здатна зв'язувати та активувати VDR, подібно до вітаміну D. Це вказувало на те, що VDR може також мати значення у фізіології та патології печінки. Фактично зміни у вираженні VDR, які є важливими при багатьох захворюваннях; вони також мають вирішальне значення для деяких розладів печінки, таких як первинний біліарний цироз та аутоімунний гепатит. Однак можлива роль VDR при інших поширених патологіях печінки, таких як НАЖХП, ніколи не досліджувалась.

У цьому дослідженні ми вперше показали, що експресія VDR збільшується в гепатоцитах печінки при НАЖХП.

Спочатку ми виміряли рівні VDR у печінці двох тваринних моделей NAFLD: мишей, що нокаутують ApoE (KO), з дієтою з високим вмістом жиру, та мишей дикого типу з дієтою, дефіцитною в метіоніні та холіні. Ми також досліджували рівні VDR у пацієнтів з різними стадіями захворювання: простим гепатостеатозом та стеатогепатитом. Експресія VDR була помітно індукована в печінці обох моделей мишей, а також у пацієнтів з гепатостеатозом, але зменшилась при стеатогепатиті.

Щоб оцінити актуальність VDR у цих індукованих станах, ми виявили ген VDR у мишей і спостерігали, що за цих обставин їх печінка не накопичує марлю і не хворіє, що вказує на те, що VDR, індукований при NAFLD, відтворює роль. ключова у появі захворювання. Зокрема, делеція VDR у мишей apoE KO на дієті з високим вмістом жиру захищала від жирної печінки, дисліпідемії та резистентності до інсуліну та спричиняла зменшення жовчних кислот у плазмі крові. Роль VDR у фіброзі була також визначена у мишей VDR KO, які отримували тіоацетамід, але ми спостерігали, що відсутність VDR не впливала на фіброз.

Аналіз молекулярного механізму показав, що стимулювання стеатозу за допомогою VDR відбувається внаслідок активації метаболічних шляхів для синтезу та накопичення ліпідів та інгібування шляхів окислення та елімінації жиру в гепатоцитах. Таким чином, печінка мишей apoE KO & VDR KO демонструвала знижену експресію ліпогенних генів (CD36, DGAT2, C/EBPα, PPARγ) та підвищену експресію генів мобілізації та окислення жиру (PNPLA2, LIPIN1, PGC1α).

Актуальність VDR також оцінювали у мишей apoE KO з дієтою з високим вмістом жиру шляхом обробки парикалцитолом, а також у клітинах HepG2 людини шляхом трансфекції або замовчування VDR. Лікування парикалцитолом мало протилежні наслідки (до видалення VDR) на стеатоз та експресію генів. Нарешті, цей набір генів продемонстрував суперечливі реакції, коли VDR був надмірно виражений або замовчувався в клітинах печінки людини HepG2.

Інтерпретація цих результатів у біологічному контексті може мати кілька показань. По-перше, хоча це правда, що у тварин без VDR не було накопичення жиру в печінці після дієти з високим вмістом жиру, вони мали вищий рівень атеросклерозу, ніж тварини, які мали VDR. Тому виявляється, що наявність VDR у печінці буде захисним механізмом для решти тіла від надлишку жиру в раціоні. Однак ціною, яку слід платити при хронічних дієтах з високим вмістом жиру, буде надмірне накопичення в печінці та розвиток стеатозу. Інший погляд міг би бути пов’язаний зі здатністю ссавців визначати найбільш підходящі кліматичні умови для зростання та набору ваги. У літні періоди з високою сонячною радіацією рівень вітаміну D збільшився б, а отже, більше кальцію та фосфору також було б захоплено, а більше жиру накопичувалося б у жировій тканині та печінці в очікуванні гірших часів. Зимою, з меншою кількістю годин сонячного світла та нижчим рівнем вітаміну D, менша активація VDR спричинятиме збільшення активності UCP1, що буде «спалювати» жир для підтримки температури тіла.

Підводячи підсумок, ми виявили, що концентрація рецептора VDR зростає в гепатоцитах на початку розвитку НАЖХП як у печінці модельних мишей, так і у людей із захворюванням. Якщо VDR видаляється, в гепатоцитах відбуваються значні зміни ліпідного обміну, а в печінці жир не накопичується. Ми прийшли до висновку, що рецептор VDR сприяє розвитку НАЖХП, і ми припускаємо, що його селективна (терапевтична) модуляція або гальмування в печінці може змінити цю хворобу на ранніх стадіях.