Перегляньте статті та зміст, опубліковані в цьому носії, а також електронні зведення наукових журналів на момент публікації

Будьте в курсі завжди, завдяки попередженням та новинам

Доступ до ексклюзивних рекламних акцій на підписки, запуски та акредитовані курси

Продовження публікації як "Ендокринологія, діабет та харчування". Більше інформації

Індексується у:

Index Medicus/MEDLINE, Excerpta Medica/EMBASE, SCOPUS, Розширений Індекс наукового цитування, Звіти про цитування журналів/Наукове видання, IBECS

Слідкуй за нами на:

Фактор впливу вимірює середню кількість цитат, отриманих за рік за твори, опубліковані у виданні протягом попередніх двох років.

SJR - це престижна метрика, заснована на ідеї, що всі цитати не рівні. SJR використовує алгоритм, подібний до рейтингу сторінок Google; є кількісним та якісним показником впливу публікації.

SNIP дозволяє порівняти вплив журналів з різних предметних областей, виправляючи відмінності у ймовірності цитування, які існують між журналами різних тем.

  • Ключові слова
  • Ключові слова
  • Вступ
  • Жирова тканина як ендокринний орган та її роль у ожирінні
  • Дія на адипогенез та диференціацію адипоцитів як терапія проти ожиріння
  • Ключові слова
  • Ключові слова
  • Вступ
  • Жирова тканина як ендокринний орган та її роль у ожирінні
  • Дія на адипогенез та диференціацію адипоцитів як терапія проти ожиріння
  • Терапії, що діють на розширення жирової тканини та ліпотоксичність
  • Дія на апоптоз адипоцитів
  • Васкуляризація жирової тканини як можлива мішень дії при регуляції її маси
  • Роль макрофагів у запаленні жирової тканини під час ожиріння
  • Висновки
  • Бібліографія

жирова

Ожиріння вважається глобальною проблемою здоров'я, тому, і хоча його розвиток залежить від стану позитивного енергетичного балансу, вивчення жирової тканини, зокрема адипоцитів, пропонує чудову можливість мати змогу вирішити пов'язані з цим метаболічні проблеми. ожиріння. Надлишок жирової тканини супроводжується підвищеним ризиком розвитку інсулінорезистентності та цукрового діабету 2 типу. Крім того, пацієнти з ожирінням схильні до розвитку дисліпідемії, високого кров'яного тиску, ішемічної хвороби серця та інфаркту. Зв'язок між ожирінням та цими ускладненнями добре встановлена ​​в епідеміологічній галузі; однак механізми, що це пояснюють, не повністю визначені. Слід додати до останнього широкомасштабні епідеміологічні дослідження, в яких підтверджено зв’язок між індексом маси тіла та високою частотою деяких видів раку 2 .

Терапевтичний потенціал жирової тканини для розробки препаратів проти метаболічних ускладнень, пов’язаних із ожирінням.

ТКАНИНУ АДІПОЗУЮТЬ ЯК ЕНДОКРИННИЙ ОРГАН І ЇЇ РОЛЬ В ОЖИРІННІ

Для того щоб діяти на жирову тканину терапевтично проти метаболічних ускладнень ожиріння, необхідно знати, як ця тканина працює. Основна роль жирової тканини - зберігання тригліцеридів під час споживання енергії та вивільнення жирних кислот, коли витрати енергії перевищують споживання енергії. Хоча жирова тканина вважалася метаболічно неактивною, на сьогодні відомо, що вона контролює енергетичний обмін. Ця регуляція відбувається за допомогою ендокринних, паракринних та аутокринних сигналів, які дозволяють адипоциту регулювати власний метаболізм, а також інші клітини, розташовані в мозку, печінці, м'язах або підшлунковій залозі 17,18 .

Функції адипоцита можна класифікувати за трьома аспектами: по-перше, його внесок у ліпідний обмін, що включає зберігання тригліцеридів та вивільнення жирних кислот; по-друге, адипоцит катаболізує тригліцериди з метою вивільнення гліцерину та жирних кислот, які беруть участь у метаболізмі глюкози в печінці та інших тканинах, і, нарешті, адипоцити виділяють адипокіни, до яких належать гормони, цитокіни та інші біоактивні фактори зі специфічними біологічними функціями. В умовах, коли маса жирової тканини не є нормальною, відбувається порушення регуляції адипокінів. Заміна цих зменшених адипокінів (адипонектин) 19–21 або інгібування тих, що утворюються в надлишку (резистин) під час ожиріння, може бути корисною для терапії 22–24 .

Ці функції означають, що жирова тканина відіграє важливу роль у фізіологічних процесах, таких як розвиток і ріст адипоцитів та енергетичний гомеостаз. Крім того, адипоцити беруть активну участь в інших метаболічних процесах, таких як ангіогенез 25, розчинення та реформа позаклітинного матриксу 26, метаболізм стероїдів 27, імунна відповідь та гемостаз 28. Отже, можна сказати, що жирова тканина повинна зберігати свою функціональність, на що сильно впливає ожиріння.

Ми можемо класифікувати жирову тканину на два типи за її структурою, розташуванням, кольором, судинністю та функцією: біла жирова тканина (WAT) та коричнева жирова тканина (BAT). WAT - це тканина, що має перевагу для зберігання енергії у вигляді тригліцеридів у краплях ліпідів в адипоцитах, тоді як BAT містить багатокульові адипоцити або клітини з великою кількістю крапель ліпідів. Останній має велику кількість мітохондрій, і його особливістю є виробництво тепла, отже, він контролює витрати енергії. Хоча в даний час присутність у людей обговорюється, BAT, здається, присутній лише у новонароджених у непатологічних ситуаціях для регулювання термогенних процесів 29 .

Зростання жирової тканини у відповідь на підвищений попит на зберігання ліпідів може відбуватися через гіперплазію або гіпертрофію адипоцитів. Під час росту ожиріння збільшується головним чином за рахунок гіперплазії. Однак у зрілому віці здатність преадипоцитів ставати повністю функціонально зрілими зменшується 30. Показано, що вираз ключового регулятора адипогенезу, PPARγ2, більш виражений у пацієнтів молодшого віку, ніж у пацієнтів старшого віку. Зменшення експресії PPARγ у жировій тканині може полегшити накопичення ліпотоксичних видів у тканинах, відмінних від жирової тканини 12,32, та призвести до дисфункції мітохондрій. Однак адипогенез у дорослих все ще може траплятися, тому його збій у дорослих людей може сприяти розвитку метаболічних захворювань 33 .

Резистентність до периферичної та печінкової інсуліну пов’язана зі збільшенням маси вісцерального жиру та розміру адипоцитів 37. Абдомінальна, вісцеральна або підшкірна жирова маса здається важливою для патогенезу не тільки резистентності до інсуліну, а й для появи дисліпідемії, непереносимості глюкози, артеріальної гіпертензії та серцево-судинних захворювань 38. Причини такої асоціації незрозумілі, хоча це пояснюється анатомічними місцями: вісцеральний жир знаходиться ближче до печінки, щоб забезпечити її метаболічні ефекти, або до повільнішої диференціації вісцеральних преадипоцитів, з меншою реакцією на дію TZD 39 . Хоча було показано, що при видаленні вісцерального жиру, а не підшкірного жиру чутливість до інсуліну покращується на 40, це не означає, що підшкірний жир не бере участі у серйозних порушеннях метаболізму, особливо при збільшенні ваги.

ДІЯ НА АДИПОГЕНЕЗ І ДИФЕРЕНЦІЯЦІЮ АДИПОЦИТІВ ЯК ТЕРАПІЇ ПРОТИ ОЖИРЕННЯ

На перший погляд, гальмування диференціації адипоцитів здається дуже привабливою концепцією, оскільки надмірна кількість жиру становить ризик для здоров’я. У багатьох дослідженнях, спрямованих на вивчення диференціації in vitro, описуються конкретні способи інгібування адипогенезу 41. Однак є два фундаментальні моменти, які скасовують ентузіазм щодо такого типу підходу. В першу чергу процес адипогенезу необхідний для підтримання життєво важливих функцій жирової тканини; наприклад, жирова тканина допомагає підтримувати стан чутливості до інсуліну. Це твердження було підтверджено на мишачих моделях генералізованої ліпоатрофії, де розвиток жирової тканини пригнічується з ембріональної стадії 42,43. Ці худі миші демонструють надзвичайну резистентність до інсуліну з дефектами сигналізації інсуліну в м’язах та печінці. Коли мишам отримують трансплантацію жирової тканини від звичайної миші, фенотип змінюється.

ТЕРАПІЇ, ЩО ДІЮТЬ НА РОЗШИРЕННЯ АДИПОЗНОЇ ТКАНИНИ ТА ЛІПОТОКСИЧНОСТІ

Детальні дослідження моделей мишей приводять до висновку, що відсутність жирової тканини спричиняє відкладення ліпідів у печінці, м’язах та підшлунковій залозі, явище, яке було описано як ліпотоксичність 52,54. Наслідками є поява стеатозу та фіброзу печінки, резистентність до інсуліну та дисфункція бета-клітин. Тригліцериди та вільні жирні кислоти негативно впливають на чутливість до інсуліну, коли вони накопичуються в тканинах, відмінних від жирової тканини. Дві моделі - безжирова миша A/ZIP 55 та трансгенна nSREBP1c 43 - ліподистрофічні тварини через погану функцію жирової тканини. В обох моделях було показано, що відсутність достатньої кількості адипоцитів може бути шкідливим. Однак більшість хворих на цукровий діабет 2 типу не є ліподистрофічними, а скоріше страждають ожирінням. Тому ліподистрофічні мишачі моделі не допомагають пояснити, чи межа розширення жирової тканини може бути причиною метаболічних ускладнень під час ожиріння, чи це явище, пов’язане з ліподистрофією.

Явище розширення жирової тканини можна застосовувати при цукровому діабеті, пов’язаному з ожирінням, і для його пояснення необхідно звернутися до моделей мишей із ожирінням: а) зі зменшенням розширення жирової тканини, і б) без обмеження в розширенні жирової тканини.

Нещодавно було показано, що навіть у мишей із зайвою вагою або мишей із ожирінням генетичний дефект розширення жирової тканини може прискорити процес резистентності до інсуліну. Модель ob/ob миші, у якій відсутній лептин, надзвичайно ожиріння та інсулінорезистентна. Встановлення обмеження здатності до розширення жирової тканини у ожирілої/ожирілої миші може збільшити ступінь резистентності до інсуліну, незважаючи на зменшення кількості жирової тканини. Два приклади моделей мишей, розроблених у нашій лабораторії, можуть пояснити це явище: миша POKO з делецією ізоформи PPARγ2 та миша PLO з домінуючою негативною мутацією P465L у PPARΓ, обидві на тлі об/об 56,57. Ці миші з самого раннього віку більш стійкі до інсуліну, ніж миші ob/ob, хоча вони мають набагато менше жиру. Крім того, миша POKO діабетична та гіперліпемічна, поводиться як мишача модель ліпотоксичності.

Явище розширення жирової тканини також можна пояснити з іншої точки зору, згаданої раніше. Можна страждати ожирінням, не представляючи метаболічних ускладнень, якщо хтось може збільшити жирову тканину. Приклад мишоподібної моделі цього явища - це надмірна експресія адипонектину в жировій тканині миші об/об 58. Ця модель, незважаючи на те, що має на 50% більше маси тіла, ніж об/об миші, чутлива до інсуліну і не накопичує жиру в печінці. Надлишок жиру утворюється підшкірно, що менш шкідливо для розвитку метаболічних ускладнень і перешкоджає надходженню жиру в інші тканини.

ДІЯ НА АПОПТОЗ АДИПОЦИТІВ

Диференціація преадипоцитів до зрілих адипоцитів незворотна. Однією з причин, чому оборот є настільки повільним або його взагалі немає, є те, що адипоцити особливо стійкі до апоптозу 35. Хоча механізми, що пояснюють цю стійкість у цьому типі клітин, не ясні, це можна пояснити частково дуже високими концентраціями Akt/протеїнкінази В у зрілих адипоцитах. Крім того, антиапоптотичні фактори Bcl-2 та інгібуючий білок апоптозу нейронів збільшуються під час процесів адипогенезу, забезпечуючи стійкість до загибелі клітин 62,63. Обмеження калорій призводить до зменшення жирової маси, але не обов’язково до зменшення кількості жирових клітин. Однак патологічні стани, що призводять до втрати жиру, включають втрату адипоцитів через апоптотичні механізми. Наприклад, в жировій тканині пацієнтів з пухлинною кахексією спостерігались апоптотичні процеси. Подібним чином процеси ремоделювання жиру щодо високоактивної антиретровірусної терапії у пацієнтів, інфікованих вірусом імунодефіциту людини з ліподистрофією, також були пов'язані з апоптотичними процесами 64 .

Дія на жирову тканину людини та індукція помірного апоптозу адипоцитів може бути цікавим підходом для зменшення кількості жирових клітин, особливо коли це пов'язано зі зменшенням споживання калорій, щоб уникнути накопичення ліпідів в інших тканинах.

ВАСКУЛЯРИЗАЦІЯ АДИПОЗНОЇ ТКАНИНИ ЯК МОЖЛИВОЇ МЕТИ ДІЇ В РЕГУЛЮВАННІ ЇЇ МАСИ

Жирова тканина проявляє деяку ангіогенну активність, тобто вона сильно васкуляризована, і її розширення передбачає утворення нових капілярів 65. Цей тип підходу заснований на експериментах щодо пригнічення росту пухлини шляхом інгібування неоваскуляризації жирової тканини. Інгібітори ангіогенезу можуть бути використані для видалення кровоносних судин, що забезпечують жирову тканину необхідними поживними речовинами. Можна було показати, що системне лікування ожиріних мишей антиангіогенними препаратами викликало втрату білої жирової тканини. Ці результати вказують на необхідність неоваскуляризації для підтримання жирової тканини і що може відбуватися постійний процес ремоделювання, який би підтримував життєздатність тканин 66 .

Отже, жирова тканина у людей може реагувати на антиангіогенні засоби, які в даний час досліджуються для лікування раку, і є потенційними кандидатами у фармакологічних терапіях для контролю адипогенезу, з належною обережністю, щоб уникнути ліподистрофії та метаболічного синдрому.

РОЛЬ МАКРОФАГ У ЗАПАЛЕННІ АДИПОЗНОЇ ТКАНИНИ ПРИ ОЖИРІННІ

Жирова тканина складається не тільки з адипоцитів, але також містить інші типи клітин, такі як преадипоцити, макрофаги та ендотеліальні клітини. Ці нежирові клітини утворюють так звану стромальну судинну фракцію жирової тканини. Макрофагам приділяється особлива увага завдяки їх ролі факторів, що посилюють запалення жирової тканини при ожирінні [67]. Нещодавно було описано інфільтрацію та накопичення макрофагів у жировій тканині пацієнтів з мишами та ожирінням. Крім того, ці макрофаги є джерелом запальних факторів, таких як фактор некрозу пухлини альфа (TNFα), індукована синтаза оксиду азоту, інтерлейкін 6 (IL-6) та хемотаксичний білок 1 моноцитів (MCP-1).

Слід врахувати, що адипоцити у станах ожиріння також виділяють високі концентрації амілоїду A3 (SAA3) у сироватці крові, інгібітора активатора плазміногену 1 (PAI-1), С-реактивного білка (CRP), ліпокаліну 24p3, пентраксину 3 та α1 глікопротеїну кислота 9 .

Немає сумнівів, що певний ступінь запалення жирової тканини відіграє важливу роль в резистентності до інсуліну під час розвитку ожиріння у людей 68. Ці фактори можуть перешкоджати передачі сигналів інсуліну, діючи на рецептор інсуліну та субстрат рецептора інсуліну 1 (IRS-1). Крім того, вони спричиняють зміни у вираженні адипокінів. Наприклад, експресія адипонектину дуже чутлива до запальних процесів. Будь-який фармакологічний підхід до придушення цього селективного запалення в жировій тканині покращить чутливість до інсуліну; ТЗД використовуються за їх протизапальними властивостями.

Пригнічення запалення жирової тканини може призвести до зменшення системного запалення. До кінця не доведено, що ці прозапальні фактори є прямою або лише вторинною причиною серцево-судинних проблем під час ожиріння 69. Діючи на ліпідний обмін, із зміною дієти або використанням препаратів, що знижують його концентрацію, таких як статини або фібрати, стає метою уникнення атеросклеротичних уражень та зменшення серцево-судинних проблем. Але крім того, зменшення запалення запобіжить прогресуванню вже встановленого атеросклеротичного ураження та дозволить уникнути повної закупорки артерії або розриву нальоту атероми.