4. Метаболічний синтез холестерину
Більшість холестерину, який ми маємо в організмі, походить не з дієти, а з його ендогенного синтезу. Метаболізм людини, як і у всіх тварин, синтезує холестерин. Нормальна людина (не страждає ожирінням і не хворіє на діабет) щодня синтезує від 9 до 13 мг на кг маси тіла. Таким чином, людина вагою 70 кг щодня синтезує від 630 до 900 мг холестерину. Цей синтез здійснюється в різних органах і тканинах, але основним є печінка, на частку якої припадає 50-75% продукції. За ним слідують кора надниркових залоз та статеві залози (10-22%), кишечник (7-18%), плазматичні клітини (5%) та легені (3%); інші органи та тканини, такі як шкіра, нирки, мозок, м’язи та жирова клітковина, мають мінімальну участь (від 0,2 до 1%).
Шлях синтезу холестерину є одним із найдовших і найскладніших в обміні речовин. Процес, однаковий у всіх тканинах і у всіх тварин, складається з двадцяти етапів за участю багатьох різних ферментів і білків (рисунок 6), а також безлічі регуляторних процесів і транспорту продуктів через цитоплазму через внутрішні мембрани клітиною та внутрішньоклітинними компартментами (ендоплазматичний ретикулум та апарат Гольджі).
Регуляція синтезу холестерину
Це найважливіший момент, який слід врахувати тут, оскільки більша частина холестерину, який ми маємо в організмі - і причина його надлишку - походить не від харчового холестерину, а від його ендогенного синтезу. Тому найкращий спосіб уникнути надлишку холестерину - це добре зрозуміти регуляторні механізми, які діють на його синтез, особливо в печінці, і впливати на них.
Регуляція активності ферменту HMG-редуктази
Метаболічний синтез більшості продуктів регулюється кібернетичним механізмом негативного контролю або зворотного зв’язку (зворотного зв'язку), подібного до того, що виробляється поплавком водойми, який закриває живильний канал, коли він досягає певного рівня. У багатьох метаболічних шляхах кінцевий продукт пригнічує активність ферменту, який каталізує перший етап, як показано на малюнку 6.
Цей загальний регуляторний механізм також працює в певному сенсі при синтезі холестерину. Однак тут він набагато складніший, а частково і зовсім інший, оскільки шлях синтезу холестерину відбувається у розчинній фракції клітини, а холестерин, кінцевий продукт, є дуже нерозчинним. Ці характеристики значно ускладнюють їх регулювання та транспортування. Основним моментом регуляції є фермент HMG CoA-редуктаза (HMGR), перший фермент в ланцюзі синтезу. Цей фермент регулюється механізмами, що впливають на його активність та кількість.
Малюнок 6. Механізм гальмування зворотного зв’язку. Продукт P, що використовується для різних функцій, отримується ланцюгом реакцій, починаючи від попередника X через ланцюг проміжних продуктів S1, S2, ... Цей продукт взаємодіє з першим ферментом в ланцюзі (або з одним із перших ) пригнічуючи їх активність. Це запобігає утворенню надлишку Р і дозволяє використовувати попередник X для інших функцій. При синтезі холестерину цей механізм також працює, але він набагато складніший, оскільки холестерин з дієти втручається більшою мірою.
Фермент HMGR інтегрований у внутрішньоклітинну мембрану ендоплазматичного ретикулума, при цьому каталітична частина контактує з розчинною цитоплазматичною фракцією, де відбувається реакція, і частина, вбудована в мембрану, де взаємодіє з регуляторними білками та ліпопротеїнами. Більша частина синтезованого холестерину збирається in situ за допомогою ліпопротеїдів ЛПНЩ та ЛПНЩ, які також виробляються в печінці, а отриманий комплекс транспортується у внутрішню частину ендоплазматичного ретикулума, звідки він переходить в апарат Гольджі, який експортується до кров. Інша фракція зв'язується з внутрішньоклітинним регуляторним білком SREBP (білок, що зв'язує регулюючий елемент стеролу), і отриманий комплекс переходить в ретикулум, де взаємодіє з HMGR, пригнічуючи його активність. Крім того, SREBP також взаємодіє з генетичним апаратом, що регулює синтез ферменту (див. Нижче).
Контроль синтезу харчовим холестерином
Дані, отримані від приматів, можуть бути більш репрезентативними для застосування до людського виду. Експерименти з центральноамериканською "мавпою-білкою" (Samiri oerstedii) показали, що помірний або відносно високий вміст холестерину в їжі (0,5-1%) спричинив зменшення синтезу холестерину на 78,7% порівняно з контролем з низьким вмістом холестерину (0,04 мг/г) в раціоні. Це зниження відбулось переважно при синтезі печінки (96%); в інших тканинах спостерігалося зниження на 25-30%. Однак у яєчнику, внесок якого в загальну суму дуже малий (
Тут важливо зауважити, що ненасичені та поліненасичені жирні кислоти в раціоні також відіграють певну роль у контролі синтезу холестерину, виробляючи синергетичний ефект із холестерином у їжі (див. Нижче).
Позитивний контроль синтезу холестерину та регулювання синтезу ферментів
Як і в багатьох інших метаболічних процесах, на додаток до негативного контролю, який уповільнює синтез холестерину за рахунок пригнічення активності HMGR, існує також контроль над кількістю доступного ферменту. Цей контроль може бути негативним (зупиняючи синтез ферменту) або позитивним (активізуючи його).
У цьому сенсі діють щонайменше два типи механізмів: коли рівень холестерину низький, регуляторний білок SREBP, замість взаємодії з ферментом HMGR, щоб зупинити свою активність, мігрує до ядра та взаємодіє з ДНК (або ДНК) і стимулює активність генів, що кодують ферменти для біосинтезу холестерину, включаючи синтез ліпопротеїдів, які будуть його експортувати (ЛПНЩ і ЛПНЩ).
Гормональна регуляція
Існує також позитивний контроль, регульований гіпофізом: Щури, яким видалили гіпофіз, втрачають практично всю здатність синтезувати холестерин [12]. Однак, незважаючи на очевидний інтерес, цей механізм, виявлений майже шістдесят років тому і, безсумнівно, опосередкований гормонами гіпофіза, навряд чи був вивчений згодом, ні для підтвердження, ні для спростування. Здається, що інсулін також бере участь у цьому регулюванні, але його роль у цьому відношенні не з’ясована.
Синтез ферментів, відповідальних за синтез жирних кислот (ліпогенез) та синтез холестерину, контролюється регуляторними білками SREBP: SREBP-1c активує транскрипцію ліпогенних генів, відповідальних за ферменти, що синтезують жирні кислоти (головним чином у печінка); SREBP-2 активує гени для синтезу холестерину; а фактор SREBP-1a активує обидва типи. Дієтичні поліненасичені жирні кислоти (w-3) та (w-6) зменшують SREBP-1c та прискорюють деградацію відповідних мРНК (молекул, що несуть генетичне повідомлення для синтезу ферментів). Цей ефект не здійснюється насиченими або ненасиченими жирними кислотами (w-9). З іншого боку, інсулін та вуглеводи також активізують активність цих генів [13], так що дієта, багата вуглеводами (яка активізує секрецію інсуліну), збільшує синтез холестерину. Детальніше про цей ефект ми побачимо нижче.
Вплив на контроль синтезу холестерину жирними кислотами в раціоні
Поліненасичені жирні кислоти зменшують синтез і всмоктування холестерину
Ненасичені жирні кислоти в раціоні ефективно сприяють зменшенню ендогенного синтезу холестерину, а також жирних кислот (ліпогенез), синтезу та секреції ліпопротеїдів ЛПНЩ та ЛПНЩ, а також сприяють усуненню холестерину, що відкладається в атеросклеротичних бляшках. Показано, що олеїнова кислота (w-9), багата оливковою олією, є потужним інгібітором як синтезу холестерину, так і ліпогенезу завдяки зниженню активності ацетил-КоА карбоксилази (першого ферменту на шляху синтезу жирних кислот) на 80% [14]. Інші поліненасичені жирні кислоти також виявились дуже ефективними: лінолева (w-6, w-9) та ліноленова (w-3, w-6, w-9). Рослинні олії та жирна риба є дуже багатими джерелами цих жирних кислот.
Оливкова олія містить 75% олеїнової кислоти та 10% лінолевої; кукурудзяна олія становить 25% олеїнової та 58% лінолевої; жирна риба (якої довго радили уникати) особливо багата ліноленовою кислотою. Включення цих продуктів у раціон показало дуже хороші результати у профілактиці та боротьбі із надлишком холестерину та ожиріння на експериментальних моделях та в популяціях людей [15-19]. При більш детальному вивченні цього ефекту було встановлено, що залишки хіломікрону, приготовані в лабораторії з жирними кислотами з жирної риби, зменшили експресію гена, що відповідає за вивільнення холестерину в гепатоцитах щурів, на 50% [20,21].
На додаток до цих сприятливих ефектів мононенасичених та поліненасичених жирних кислот у рослинних оліях та жирній рибі в раціоні, що зменшують синтез та виділення холестерину в печінці, експерименти, проведені з двома видами мавп з різною сприйнятливістю до атеросклерозу, продемонстрували у обох видів: велика ефективність лінолевої кислоти для запобігання відкладенню в артеріях холестерину, що транспортується у ЛПНЩ (основна причина атеросклерозу), роблячи таким чином холестерин ЛПНЩ "менш шкідливим" [22].
Безпосередньою причиною ожиріння та інших наслідків метаболічного синдрому (див. Цей розділ на цьому веб-сайті), який також включає діабет, гіпертонію та атеросклероз, є високий синтез насичених жирних кислот, переважно в печінці. Експерименти, де залишки хіломікрону, завантажені поліненасиченими жирними кислотами w-3, надходили до культивованих гепатоцитів, також пригнічували секрецію тригліцеридів у ЛПНЩ (на додаток до зниженої секреції холестерину [23,24]. Детально вивчаючи механізми З цих ефектів видно поліненасичені жирні кислоти діють синергічно з холестерином, втручаючись у експресію генів, що кодують ферменти для синтезу холестерину та жирних кислот [23,24].
З огляду на всі ці результати, найбільш рекомендована дієта для уникнення та боротьби із надлишком холестерину, як правило, повинна містити: мало жиру, але з цього - мало насичених жирних кислот та велику частку ненасичених та поліненасичених жирних кислот; крім того, у здоровій дієті має бути помірна кількість холестерину [22,25] і мало вуглеводів, як ми пояснили у розділі 6 (Холестерин та дієта). Більш детально можна ознайомитись у розділі Їжа та дієта цього веб-сайту.
Список літератури
1. Томкинс, Г. М., Шеппард, Х. і Чайкофф, І. Л. (1953) Синтез холестерину печінкою. III. Її регуляція шляхом прийому всередину холестерину. Журнал біологічної хімії, 201, 137-141.
2. Dietschy, J. M. & Wilson, J. D. (1968) Синтез холестерину у білки: відносні швидкості синтезу в різних тканинах та механізми контролю. Журнал клінічного дослідження, 47, 166-174.
3. Редгрейв, Т. Г. (1970) Утворення твердих частинок ліпідів, багатих ефіром холестерилу, під час метаболізму хіломікронів Журнал клінічних досліджень, 49, 465-471.
4. Купер А. Д. (1977) Метаболізм залишків хіломікрону ізольованою перфузійною печінкою щурів. Biochimica et Biophysica Acta, 488, 464-474.
5. Sherrill, D. C. & Dietschy, J. M. (1978) Характеристика процесу синусоїдального транспорту, відповідального за поглинання хіломікронів печінкою. Журнал біологічної хімії, 253, 1859-1867.
6. Купер А. Д. і Ю. П. Я. С. (1978) Швидкість видалення та деградації залишків хіломікрону ізольованою перфузійною печінкою щурів. Журнал досліджень ліпідів, 19, 635-643.
7. Windler, E., Chao, Y. & Havel, R. J. (1980) Регуляція поглинання печінкою багатих тригліцеридами ліпопротеїдів у щурів. Протилежні ефекти гомологічних аполіпопротеїнів Е та окремих С апопротеїнів. J Biol Chem. 255, 8303-8307.
8. Wade, D. P., Anne K. Soutar, A. K. & Geoffrey F. Gibbons, G. F. (1984) Незалежна регуляція активності 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту А-редуктази та рецепторів залишків хіломікрону в печінці щурів. Біохімічний журнал, 218, 203-211.
9. Родвелл, В. В., Нордстрем, Дж. Л. і Мітчелен, Дж. Дж. (1976) Регуляція HMG-CoA редуктази. Досягнення досліджень ліпідів, 14, 1-74.
10. Ide, T., Tanaka, T. & Sugano, M. (1979) Дієтично-залежні зміни в печінковому холестерогенезі та активність 3-гідрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктази у щурів, що голодували. Журнал харчування, 109, 807-818.
11. Чжен Х, Авелла М, Ботам К.М. Порівняння ефектів харчових поліненасичених жирних кислот n-3 та n-6 на секрецію ліпопротеїдів дуже низької щільності при доставці до гепатоцитів у залишках хіломікрону. Біохімічний журнал, 357, 481–487, 2001.
12. Томкинс, Г. М., Чайкофф, І. Л. та Беннетт Л. Л. (1952) Синтез холестерину печінкою. II. Вплив гіпофізектомії. Журнал біологічної хімії, 199, 543-545.
13. Xu, J., Cho, H., O'Malley, S., Park, JHY & Clarke, SD (2002) Дієтичні поліненасичені жири регулюють регуляторний елемент стеролу печінки щурів, що зв’язує білки-1 та -2 на трьох різних стадіях і за різними механізмами. Журнал харчування, 132, 3333–3339.
14. Natali, F., Siculella, L., Salvati, S. & Gnoni, G. V. (2007) Олеїнова кислота є потужним інгібітором синтезу жирних кислот і холестерину в клітинах гліоми С6. Журнал досліджень ліпідів, 48, 1966–1975.
15. Кабір, М., Скурник, Г., Наур, Н., Пехтнер, В., Мьоньє, Е., Рим, С., Квінар-Буланже, А., Відаль, Х., Слама, Г., Клемент, K., Guerre-Millo, M. & Rizkalla, SW (2007) Лікування 2 місяців поліненасичених жирних кислот n_3 зменшує ожиріння та деякі атерогенні фактори, але не покращує чутливість до інсуліну у жінок з діабетом 2 типу: рандомізоване контрольоване дослідження. Американський журнал клінічного харчування, 86, 1670-1679.
16. Коннор, С. Л. і Коннор, В. Є. (1997) Чи корисний риб’ячий жир для профілактики та лікування ішемічної хвороби? Американський журнал клінічного харчування, 66 (додатково), 1020S-1031S.
17. Natali, F., Siculella, L., Salvati, S. & Gnoni, G. V. (2007) Олеїнова кислота є потужним інгібітором синтезу жирних кислот і холестерину в клітинах гліоми С6. J. Lipid Res. 48, 1966-1975.
18. Zheng, X., Avella, M. & Botham, KM (2001) Порівняння ефектів харчових поліненасичених жирних кислот n-3 та n-6 на секрецію ліпопротеїдів дуже низької щільності при доставці до гепатоцитів у хіломікроні залишки. Біохімічний журнал, 357, 481-487.
19. Harris, W. S., Connor, W. E., Alam, N. & Illingwoath, D. R. (1988) Зменшення постпрандіальної тригліцеридемії у людей дієтичними n-3 жирними кислотами. Журнал досліджень ліпідів, 29, 1451-1460.
20. Botham, KM, Maldonado, EN, Chico, Y., Zheng, X., Avella, M. & Ochoa, B. (2001) Вплив залишків хіломікрону на метаболізм ефіру холестерилу в культивованих гепатоцитах щурів: порівняння ефектів частинок, збагачених n-3 або n-6 поліненасиченими жирними кислотами. Biochimica et Biophysica Acta, 1534 рік, 96-109.
21. Botham, KM, Zheng, X., Napolitano, M., Avella, M., Cavallari, C., Rivabene, R. & Bravo, E. (2003) Ефекти харчових поліненасичених жирних кислот n-3, що надходять у залишки хіломікрону на транскрипції генів, що регулюють синтез і секрецію печінкою ліпопротеїдів дуже низької щільності: модуляція клітинним окислювальним станом. Експериментальна біологія та медицина, 228, 143–151.
22. Rudel, L. L., Johnson, F. L., Sawyer, J. K., Wilson, M. S. & Parks, J. S. (1995) Дієтичні поліненасичені жири модифікують ліпопротеїди низької щільності та зменшують атеросклероз нелюдських приматів з високою та низькою реакцією на дієту. Американський журнал клінічного харчування 62, 463S-470S.
23. Worgall, T. S., Johnson, R. A., Seo, T, Gierens, H. & Deckelbaum, R. J. (2002) Ненасичені жирні кислоти, зумовлені зниженням транскрипції генів, опосередкованої регулюючими елементами стеролу, пов’язані з клітинним метаболізмом сфінголіпідів. Журнал біологічної хімії, 277, 3878–3885, 2002.
24. Олсон, Р. Е. (2002) Ключ до загадки: як харчові поліненасичені жирні кислоти знижують рівень холестерину в сироватці крові? Журнал харчування, 132, 134–135.
25. Hegsted, D. M., McGandy, R. B., Myers, M. L. & Stare, F. J. (1965) Кількісний вплив харчових жирів на рівень холестерину в сироватці крові у людини. Американський журнал клінічного харчування, 17, 281-295.
Пов’язані посилання на цьому веб-сайті: