Моноклональна гаммопатія невизначеного значення (MGUS) є попередником стану множинної мієломи (ММ). Протягом багатьох років і навіть десятиліть, бездіяльним і мовчазним курсом, він відрізняється поступовим накопиченням імуноглобулінів. Окрім діагнозу через високий рівень ВПГ у безсимптомних людей, його розпізнавання дозволяє передбачити прогресування частки пацієнтів до ММ. Ось сім концепцій про MGUS, про які слід пам’ятати під час клінічної практики.

Даніель Ернст

6 лютого 2018 року читання 8 хв

Розсіяна мієлома (ММ) це одне з найцікавіших новоутворень. Це не тільки надзвичайно складно з наукової точки зору, але й пропонує широкий спектр клінічних проявів. Крім того, враховуючи групу "невиліковних" видів раку, саме тут медицина досягла найбільших успіхів. До 2000 року хворі на ММ жили в середньому 2 роки, тоді як виживання пацієнтів, які отримували нові методи лікування, перевищувало 8 років. Цей прогрес значною мірою відбувся завдяки глибокому розумінню механізмів, що зумовлюють захворювання. І відкриття MGUS та його стосунки з MM були одним із найбільших внесків.

кісткового мозку

Поняття

Найбільш частими причинами підозри на MGUS є люди з підвищеним рівнем ВПГ без іншої причини, щоб пояснити це, та люди з досліджуваною протеїнурією. У цих випадках діагноз підтверджується демонстрацією клонального підвищення імуноглобулінів шляхом електрофорезу та/або імунофіксації білків у крові та/або сечі.

До 2014 року розглядався MGUS, коли кількість вимірюваного парабілка перевищувала 3 гр./л у крові або 500 мг/24 години в сечі. За цих значень специфічність діагностичних методів не була оптимальною, тому діагноз не міг бути забезпечений. Але, оскільки чутливість і специфічність діагностичних методів поступово вдосконалювалась і були включені нові методи виявлення, визначення МГУС довелося коригувати.

Відповідно до останнього консенсусу Міжнародної робочої групи з мієломи (V. Rajkumar et al. Lancet Oncol 2014), MGUS розглядається, коли існує парабілок завжди за відсутності ознак ураження органів-мішеней та мієлограми з тліючою мієломною інфільтрацією, з різними міркуваннями.

Тобто, найменшу присутність парабілка слід розглядати як MGUS. Поруч з собою, дослідження парабілків ніколи не слід відхиляти як не “типове”. Нерідкі випадки, коли спостерігаються піки за межами гамма-області, вражаючі поліклональні стрибки або дослідження, що демонструють гіпогаммаглобулінемію.

2. Поширений MGUS

До нинішньої класифікації було підраховано, що 1% загальної популяції хворіли на MGUS у віці 50 років, показник, який збільшувався на 1% абсолютних за 10 років (2% у 60 років, 3% у 70 років та 4% у 80 років ).

За чинними критеріями, поширеність MGUS у загальній популяції старше 50 років становить 3% а також поступово збільшується з віком.

Крім того, поширеність MGUS значно вища серед чоловіків (RR 1,5), людей афро-американської раси (RR 2,0) та людей з сімейною історією MGUS (RR 2,5).

3. Чим молодший вік, тим більший ризик прогресування мієломи

Безсимптомний період людей з МГУС, які перейдуть на ММ (із показником 1%/рік) становить в середньому 15 років. Саме з цієї причини спостереження за пацієнтом проводять кожні 6 місяців протягом першого року, а потім щорічно.

Важливо підкреслити, якщо серед людей у ​​віці 50 років і менше середній час трансформації скорочується до 10 років, тоді як у людей у ​​віці 80 років і старше це близько 20 років (T. Therneau et. al. Mayo Clinic Proceedings 2012).

Крім того, афроамериканці починають свій MGUS в середньому за 10 років до цього. ніж білі (O. Landgren et al. Journal of Cancer Blood 2017). Це, здається, є причиною більшої поширеності ММ у цій підгрупі пацієнтів (RR 2.0).

4. Ризик трансформації ММ ніколи не закінчується

Однією з парадигм МГУС є ризик перетворення на ММ. Але як бути з людьми, які не прогресують? Якщо пацієнту у 53 роки поставили діагноз MGUS і минуло 20 років, вони повинні назавжди залишатися в спостереженні, або ризик трансформації закінчується в певний момент?

Нещодавно дослідження групи пацієнтів групи Mayo Clinic опублікувало результати спостереження за 1384 пацієнтами, діагностованими між 1960 і 1994 роками, з медіаною 34 роки. Висновок дослідження полягає в тому, що ризик ніколи не закінчується. Навіть через 30 або 40 років прогресія до ММ залишається на рівні 1% на рік.

Не погіршуючи вищезазначене, є 2–5% людей, які матимуть спонтанну ремісію свого стану, як правило, протягом першого або другого року спостереження. У більшості з цих випадків парабілок є вторинним щодо аутоімунного (ревматоїдний артрит) або хронічного інфекційного процесу (ВІЛ). Слід зазначити, що MGUS асоціюється із> 130 не злоякісними захворюваннями! (J.P. Bida et al. Mayo Clinic Proceedings 2009)

5. Не всі МГУС однакові

Більшість випадків MGUS - це випадки парабілка типу IgG або IgA (75%) і вищезазначені дані в основному стосуються цієї підгрупи. У цій групі пацієнти з дуже низьким рівнем парабілка прогресування, тому подальші спостереження можна відкласти на кожні 2 роки, якщо на початку вони мали стабільний розвиток.

Друга група - це парабілок IgM-типу (5%). MGUS IgM діагностується за тими ж критеріями, але включає 2 різні міркування. Ризик прогресування вище, зазвичай становить 1,5%/рік. Ризик зростає за наявності факторів ризику: коли IgM> 1,5 г/л та/або коефіцієнт легкого ланцюга ненормальний (2% та 2,5% на рік, якщо 1 або 2 фактори ризику). І, на відміну від MGUS, що не є IgM, прогресування пов’язане переважно з лімфопроліферативним синдромом з лімфоплазматичною диференціацією, наприклад, лімфома/макроглобулінемія Вальденстрема або хронічний лімфатичний лейкоз. Тому пошук симптомів та ознак клінічного захворювання повинен бути спрямований відповідно.

Третя група - це MGUS легких ланцюгів ексклюзивно (15%). Як і у пацієнтів з ММ, легкі ланцюги діагностуються за допомогою моноклональної протеїнурії (1,65). Прогресування легкого ланцюга MGUS зазвичай до ММ ниркового значення або AL-амілоїдозу, тому його вивчення та подальші спостереження повинні бути спрямовані.

6. Скринінг мієломи повинен бути комплексним

Як під час діагностики, так і при будь-яких підозрах на прогресування захворювання не слід шкодувати діагностичного дослідження. Оновлення діагностичних критеріїв у 2014 році було проведено з метою можливості виявити хворобу раніше і таким чином максимально уникнути ураження органів.

Якщо припустити, що MGUS підтверджено та охарактеризовано (кількість білка та тип імуноглобуліну важкий/легкий), на мій погляд, я вважаю, що мінімальний скринінг повинні включати: CBC, біохімічний профіль, креатинін, МРТ всього тіла (з протоколом кісткового мозку; не вимагає контрасту), співвідношення легких ланцюгів у крові та мієлограму.

Якщо МРТ недоступна, можливий повний набір осьових скелетів та рентгенограм довгих кісток.

У разі MGUS IgM МРТ замінюють на сканування грудної клітки, живота та малого тазу з контрастом, замість мієлограми необхідно зробити біопсію кісткового мозку та додати аналіз в’язкості плазми.

Якщо можливо, ідеально включити цитометрію кісткового мозку шукати розсіяну мієлому. Більше, ніж кількісно визначити плазматичні клітини (10%), це дозволяє диференціювати відсоток клональних клітин проти нормальних плазматичних клітин (рисунок нижче). У MGUS обидві популяції співіснують, а клональні клітини складають 95% та> 99% відповідно.

Не рекомендується проводити цитогенетичне дослідження, FISH або профіль експресії генів. Вартість цих досліджень, додана до низької ймовірності виявлення змін, робить їх корисність на стадії MGUS обмеженою. Незалежно від того, якщо будуть виявлені конкретні зміни, все ще немає доказів, що підтверджують клінічну зміну поведінки в ексклюзивних генетичних умовах.

7. МГУС є основним фактором ризику розвитку ММ

Нарешті, не важливо, щоб наголосити на впливі MGUS. Хоча більшість пацієнтів ніколи не прогресують до декларованої злоякісності (і це перше, про що слід сказати пацієнтам), наявність МГУС є основним фактором ризику розвитку ММ.

Спостереження за когортами пацієнтів клініки Мейо в окрузі Олмстед показують, що люди з МГУС мають відносний ризик 6,5 порівняно з нормальним населенням. Особливо враховуючи, що ММ - невиліковна хвороба, яка виснажує фізично та економічно, вчасне діагностування та належне лікування МГУС є критично важливими.

На даний момент діагноз MGUS обмежений проведенням адекватного дослідження трансформації до множинної мієломи та прогностичної стратифікації. Хоча немає жодних доказів щодо лікування пацієнтів з МГУС, його визнання є унікальним вікном для своєчасної діагностики у тих, хто переходить на ММ.

В даний час для пацієнтів з MGUS високого ризику клінічне дослідження фази 2 (NCT03236428) оцінює ефективність моноклонального антитіла проти CD38 Даратумумаб (Darzalex®, Янссен). І оскільки препарати з хорошим профілем безпеки схвалені для ММ, ми можемо побачити більше досліджень у пацієнтів з МГУС. На даний момент це, здається, найкраща стратегія «вилікувати» множинну мієлому.