ниркова

Оновлюваний електронний договір із безкоштовним доступом.
Навігатор тем знань з нефрології.

Видання Нефрологічної редакційної групи Іспанського товариства нефрології.
Зверніться до інших публікацій S.E.N.

Редактори

Leire Madariaga Domínguez

Секція дитячої нефрології, IIS Biocruces-Bizkaia, Університет країни Басків UPV/EGU, Університетська лікарня Крусеса, Баракальдо, Бізкая

Аутосомно-рецесивна полікістозна хвороба нирок (PQRAR) - це спадкове захворювання, яке входить до групи ціліопатій або змін первинної війки. Він продукується змінами гена PKHD1, який кодує білок фіброцистин або полідуктин, що бере участь у функціонуванні цієї первинної війки. Це хвороба з широким фенотиповим спектром, яка може мати серйозні прояви з періоду новонародженості та високу захворюваність та смертність. Приблизна захворюваність на рівні населення становить 1/20 000 живих новонароджених. Він успадковується аутосомно-рецесивно, причому обидва батьки, як правило, є здоровими носіями мутації цього гена. Імовірність передачі захворювання становить 25% у кожної дитини.

PKRAR також можна діагностувати у зрілому віці, хоча очевидно, що це рідше і набагато складніше думати про цей діагноз. Пацієнти мають нирки нормального або злегка збільшеного розміру, сильно гіперехогенні або з кістами та різним ступенем фіброзу печінки. На нирковому рівні його можна сплутати з Cacchi-Ricci, навіть іноді вони мають літіаз через ектазію збірних канальців. Вони можуть не потребувати замісної ниркової терапії до шостої декади життя. У цих випадках принаймні одна з двох причинних мутацій має тип missensse.

Клінічні прояви та ускладнення, пов'язані з перинатальним періодом PKRAR

У країнах, де ультразвуковий контроль вагітності здійснюється регульовано, ARPK можна запідозрити за допомогою УЗД другого триместру вагітності, коли розвиток нирок є більш очевидним і навколоплідні води в значній мірі відображають вироблення сечі у плода. Зазвичай спостерігається наявність великих нирок (> + 2DE для віку плода) з вираженою гіперехогенністю як відображенням важкої дисплазії нирок з мікрокістами + 2DE). 'data-caption =' Рисунок 1. Ультразвукове зображення нирки плода з PKRAR, що показує дуже гіперехогенні та великі нирки (> + 2DE). 'href =' http: //static.elsevier.es/nefro/monografias/1/259/1413.jpg '> (Малюнок 1) (Малюнок 2) + 2DE), гіперехогенний та недиференційований. 'data-caption =' Рисунок 3. Ультразвукове зображення 1-річного немовляти з ARPK: нирка 125 см (> + 2DE), гіперехогенна та дедиференційована. 'href =' http: //static.elsevier.es/nefro/monografias/1/259/1415.jpg '> (Малюнок 3). Розвиток олігоамніозу або анамніозу є загальним явищем, що відображає низький вміст сечі у плода, що в свою чергу може ускладнити вагітність. Насправді більшість смертей плоду в цей період або в безпосередній постнатальний період зумовлені розвитком важкої гіпоплазії легенів через відсутність навколоплідних вод, необхідних для нормального ембріологічного розвитку легенів [1].

Хоча спостерігається велика фенотипова мінливість у спостережних клінічних дослідженнях у пацієнтів з ARKP, наявність хронічної хвороби нирок (ХХН) часто спостерігається з перших років життя. Розвиток термінальної ХХН відбувається в перші два десятиліття життя приблизно у 50% пацієнтів [1] [2] [3]. Іншими проявами, пов’язаними із ураженням нирок, є гіпонатріємія (яка спостерігається приблизно у 25% пацієнтів) [1], що обумовлено збільшенням канальцевих втрат натрію в одних випадках та розрідженням натрію в плазмі внаслідок перевантаження рідини в інших. Гіпертонія (ГТ) - ще один прояв, який супроводжує або передує ХХН у більш ніж половини пацієнтів [1] [2]. Ризик розвитку інфекцій сечовивідних шляхів також значно збільшується (близько 20%) [1].

На рівні печінки у пацієнтів з ARKP розвивається вроджений фіброз печінки, що призводить до появи портальної гіпертензії та підвищеного ризику розвитку холангіту. Портальна гіпертензія призводить до спленомегалії з гіперспленізмом та розвитком варикозного розширення стравоходу. Цитопенії (анемія, лейкопенія та тромбопенія) часті у цих пацієнтів через секвестрацію селезінки, хоча це не надає більшої сприйнятливості до інфекцій (вони не є пацієнтами, пригніченими імунітетом). Крім того, в контексті інфекційних станів ці цитопенії, як правило, тимчасово погіршуються. Теоретично існує ризик розриву селезінки у пацієнтів з масивною спленомегалією, тому деякі експерти виступають за обмеження контактних видів спорту в цих випадках. Незважаючи ні на що, спленектомія в принципі не є лікуванням, зазначеним в ARKP [4].

Розвиток варикозного розширення стравоходу у пацієнтів з портальною гіпертензією може призвести до сильних кишкових кровотеч. Це слід регулярно оцінювати за допомогою ендоскопії [5].

Епізоди гострого холангіту часто зустрічаються у пацієнтів із ураженням жовчовивідних шляхів і часто важко діагностуються. Перш за все, слід запідозрити лихоманку без вогнища, виключаючи інші інфекційні процеси. Клінічна тріада лихоманки, жовтяниці та болю в правому підребер'ї, типова для гострого холангіту, нечаста у дітей. Хоча застосування профілактичних антибіотиків не показано для цих інфекцій, рекомендується підтримувати профілактику протягом 6-12 місяців після епізоду холангіту [4]. З іншого боку, наявність повторних епізодів холангіту є одним із показань до трансплантації печінки.

Інші супутні ускладнення

На неврологічному рівні цілком можливо, що діти з АРКП мають більш високий ризик відхилень у психомоторному та поведінковому розвитку у порівнянні з наявністю важких ХТ та ХХН на ранніх етапах критичних моментів для неврологічного розвитку [6]. Однак у пацієнтів з більш помірною участю ризик розвитку неврологічних відхилень, ймовірно, подібний до ризику розвитку неврологічних відхилень з-за інших причин [7].

Діагностика Клінічний діагноз

Наявність збільшених нирок з поганою кортикомедулярною диференціацією та двостороннім гіперехогенним зовнішнім виглядом, разом із наявністю захворювань печінки, становить основний стовп для діагностики. Підозрюваний діагноз ставлять, в більшості випадків, на пренатальному УЗД з другого триместру з класичним виявленням великих нирок (> + 2DE) та гіперехогенних + 2DE). 'data-caption =' Рисунок 1. Ультразвукове зображення нирки плода з PKRAR, що показує дуже гіперехогенні та великі нирки (> + 2DE). 'href =' http: //static.elsevier.es/nefro/monografias/1/259/1413.jpg '> (рис. 1) із зменшенням навколоплідних вод або без нього залежно від тяжкості ураження нирок. Відсутність кістозної патології на УЗД нирок батьків підтверджує діагностику РККП порівняно з важкими формами раннього початку аутосомно-домінантного полікістозу нирок, іноді неможливо відрізнити від УЗД від РККП.

Класичними висновками при некропсіях померлих плодів та біоптатах нирок (рис. 2) є ранній розвиток множинних мікроскопічних кіст на рівні дистальної та збиральної канальців та прогресуюча дисплазія нирок. На рівні ультразвуку гіперехогенний та дедиференційований вигляд відображає згадану дисплазію разом із наявністю канальцевих мікрокіст + 2DE), гіперехогенний та дедиференційований. 'data-caption =' Рисунок 3. Ультразвукове зображення 1-річного немовляти з ARPK: нирка 125 см (> + 2DE), гіперехогенна та дедиференційована. 'href =' http: //static.elsevier.es/nefro/monografias/1/259/1415.jpg '> (Малюнок 3). У пацієнтів, які переживають перинатальну стадію, з роками співвідношення розміру нирки до розміру тіла зменшується, не настільки разюче, як у перші роки, і часто розвиваються видимі кісти [3].

Залучення печінки, вторинне вродженому фіброзу печінки, при РРКП часто є незначним, з мінімальними відхиленнями в тестах функції печінки (трансамінази та коагуляція) та візуалізації. Наявність спленомегалії при фізичному огляді та тромбоцитопенія (генетичний діагноз

Молекулярний аналіз гена PKHD1 підтверджує клінічний діагноз PQRAR з виявленням двох патогенних мутацій і є золотим стандартом у діагностиці цієї сутності. Тому, коли це можливо, слід проводити молекулярне підтвердження у пацієнтів з клінічною підозрою на ARKP. Ген PKHD1 - великий і важкий для вивчення ген, з багатьма мутаціями, описаними протягом усього гена. Діагностичний вихід у випадках, які клінічно сумісні з ARKP, становить 80% –85% [8]. В даний час молекулярне дослідження за допомогою масивного секвенування полегшило вивчення PKHD1 та диференціальну діагностику з іншими подібними структурами, які згадуються в наступному розділі [9]. Молекулярне підтвердження цієї патології дає можливість запропонувати сім’ї адекватне генетичне консультування та можливість відбору підходящих донорів у сім’ї у разі проведення трансплантації нирки живому донору.

Існують фенокопії ARPK, тобто суб’єкти, які можуть представлятись дуже подібним чином до ARKP (гіперехогенні великі нирки, олігоамніози, рання ураження нирок або печінка), але які зумовлені мутацією інших генів. Таким чином, аутосомно-домінантна полікістозна хвороба нирок (АДПКД) зустрічається у 2% випадків із раннім та важким фенотипом, дуже схожим на ARKP [10]. Багато з цих випадків зумовлені комбінованим успадкуванням патогенного варіанту в генах PKD1 або PKD2 та іншого гіпоморфного варіанту в тих чи інших генах (PKHD1, HNF1B) [11].

З іншого боку, мутації гена HNF1B, причетні до ембріонального розвитку нирок і підшлункової залози, можуть призвести до дуже важких кістозних дисплазій нирок на пренатальній стадії, що не відрізняється від ураження нирок у PKRAR [12].

Інші циліопатії, такі як нефроноптиз, синдром Барде-Бідля та синдром Жубера, можуть дати подібні клінічні картини на нирковому рівні, хоча, як правило, із залученням інших органів [13].

Нарешті, деякі хромосомні аномалії, а також вроджена ЦМВ-інфекція можуть проявлятися у вигляді гіперехогенних нирок та олігогідрамніону в пренатальному періоді.

При народженні значний відсоток цих дітей потребує негайної вентиляційної підтримки через легеневу гіпоплазію, вторинну внаслідок зменшення навколоплідних вод. Пізніше, особливо в перші роки життя, деякі з цих пацієнтів можуть отримати домашню підтримку дихання за допомогою BIPAP або нічного CPAP для поліпшення дихальних параметрів, особливо під час епізодів дихальної суперинфекції.

Перитонеальний діаліз або гемодіаліз можна застосовувати дітям з АРКП, які потребують початку замісної ниркової терапії. Трансплантація нирок показана, коли досягається мінімальна вага та досягаються стабільні клінічні умови. Середня та тривала виживання трансплантата та ускладнення, пов’язані з трансплантацією нирки, подібні до інших причин термінальної стадії захворювання нирок у дитячому віці. Деякі дослідження оцінювали переваги односторонньої або двосторонньої нефректомії у цих пацієнтів для контролю HTN або респіраторних захворювань, хоча, здається, обмежена користь перевищує ризики усунення залишкового діурезу та хірургічної процедури у пацієнтів з патологією. залучення багатоорганів [4].

Харчування дітей з АРКП є одним з найбільш суперечливих моментів лікування не тільки через анорексію, властиву ХХН, але й через значну зайнятість черевного простору, яку представляють великі полікістозні нирки. Для забезпечення повноцінного харчування часто потрібна гастростомія, особливо у випадках із ранньою та важкою ураженням нирок.,.

Підхід до гіпертонії слід застосовувати з інгібіторами перетворюючого фермент ангіотензії (АПФ) або з антагоністами рецепторів ангіотензину (АРБ). Як екстраполяція на інші патології з еволюцією ХХН у дитячому віці, здається, що утримання АТ нижче 50-го процентиля може уповільнити прогресування до кінцевої ХХН [14].

Гіпонатріємія, часто асоційована з цими пацієнтами, повинна лікуватися препаратами натрію лише у випадках, коли поліурія вторинна через дефіцит концентрації сечі та схильність до гіповолемії. Якщо є олігурія або тенденція до гіперволемії, підхід до гіпонатріємії слід робити з обмеженням рідини. Моніторинг ризику погіршення HTN, якщо споживання натрію збільшено.

Як метод запобігання передачі захворювання у парах із раніше ураженою дитиною, терапія допоміжної репродукції може проводитися з доімплантаційним діагнозом та ембріональним відбором. Генетичне дослідження та попереднє знання про мутацію та її причинність у хворобі першої дитини є важливими.

Прогноз перинатальної смертності

Важко оцінити справжнє загальне виживання плодів, уражених ARKP, оскільки сьогодні більшість вагітностей, при яких підозрюється ARKP з прогресуючим олігоамніоном та гіперехогенними великими нирками, перериваються. Рівень перинатальної смертності в попередніх дослідженнях, за оцінками, становив близько 30-50% [2] [15] [16] і в основному пов’язаний з дихальною недостатністю, спричиненою важкою гіпоплазією легенів.

Ризик термінальної стадії захворювання нирок та замісної терапії:

Як правило, пацієнти, які переживають неонатальний період, мають прийнятні показники виживання, хоча більшість із них мають ранні симптоми, і багатьом з них потрібні методи надпочечного очищення в перші роки життя. В недавньому дослідженні, в якому взяли участь близько 400 пацієнтів з ARKP, про необхідність діалізу протягом першого року життя повідомлялося приблизно у 10% пацієнтів. Супутніми факторами ризику є: олігоамніоз або анамніоз, збільшення пренатальних розмірів нирок, низький бал за шкалою Апгара при народженні та необхідність вентиляційної підтримки при народженні [17].

У довгостроковій перспективі потреба у замісній нирковій терапії та діалізі є різною. У дослідженнях з великою кількістю пацієнтів термінальна ХХН була зареєстрована протягом перших двох десятиліть життя приблизно у половини пацієнтів [1] [2] [3].

Найважчі випадки PQRAR, як правило, пов'язані з наявністю двох усікаючих мутацій у гені PKHD1 [8] [16]. Більшість пацієнтів, які переживають неонатальний період, як правило, мають принаймні одну мутацію типу missense, хоча це не так у всіх випадках.

Батьки з дитиною, ураженою PQRAR, зазвичай є носіями кожної мутації гена PKHD1. Ці пари мають 25% ризику мати постраждалу дитину за кожну вагітність. Однак, незважаючи на звичайну тяжкість цього захворювання, існує значна варіабельність клінічних проявів у приблизно 20% досліджених братів і сестер, що мають однакову мутацію [2].