Безалкогольний стеатоз/стеатогепатит Hagymási Krisztina SE-ÁOK, II. Кафедра внутрішніх хвороб, Будапешт, 17 жовтня 2016 р.

стеатозний

1980: Людвіг та ін: Гістологічні відхилення, характерні для вживання алкоголю, але патогенну роль алкоголю можна виключити.

НАЖХП: 10-24% (30-50%) НАСГ: 2-3% гістологічна прогресія: 35-40%/4 роки НАСГ: цироз: 3-17% (проти алкогольного гепатиту: 38-50%) у п'ять, десятирічна виживаність: 67%, 59% (проти алкогольного гепатиту: 38%, 15%) HCC: 10%/10 років HCV-інфекція: 55%: гірший прогноз, швидше прогресування, слабша реакція на противірусну терапію

НАЖХП є найпоширенішим захворюванням печінки при метаболічному синдромі. При чисельному збільшенні компонентів синдрому запалення НАСГ є незалежним предиктором розвитку метаболічного синдрому. NAFLD має хороший зв'язок з дисфункцією ендотелію, каротидним нальотом, інтимною товщиною та ішемічними відхиленнями, виявленими на ЕКГ фільтра. НАЖХП погіршує прогноз метаболічного синдрому.

ФАКТОРИ ЗАХВОРЮВАННЯ середній вік: 47-53 років чоловіки: жінки 50-50% іспаномовні (45%)> білі (33%)> афроамериканські (24%) ожиріння (ІМТ> 30 кг/м 2): 69-100% 2 - цукровий діабет 2 типу: 34-75% гіперліпідемія: 20-81% вторинні причини: порушення харчування (дефіцит білка, тривале голодування, раптова втрата ваги, повноцінне парентеральне харчування), хімічні речовини (фосфор, хлоровані вуглеводні), препарати (глюкокортикоїди, метотрексат, метотрексат, сімейксилін, ніфедипін, дилтіазем, стильбестрол, тамоксифен, саліцилат, вальпроат), абдомінальна хірургія (обхід швидкого кишечника, велика резекція тонкої кишки, гастропластика), непереносимість фруктози, хронічні запальні захворювання кишечника, вроджені запальні захворювання кишечника, вроджений метаболізм, вроджений метаболізм, сфінголіпідози, порушення зберігання холестерину, абеталіпопротеїнемія, гіпобеталіпопротеїнемія).

гормони жирової тканини: лептин адипонектин резистин? Популяції генних мутації: мутації апів мутації MTTP Ожиріння Діабет Гіперліпідемія ІНСУЛІН б окислювально-пероксисом мікросомального окислення монооксигеназної система фермент СТІЙКІСТЬ стеатоз мітохондріальної (CYP2E1, CYP4A) endotoxinaemia, виробництво спирту ROI Печінкові макрофаги (клітини Купфера, зірчасті клітини) Перекисне окислення ліпіди МД гідроксіноненал лептин TGF - b TNF-α IL-8 Фіброз Клітинна смерть Запалення

КЛІНІЧНІ ЗНАКИ Безскарження 30-40% Скарги під правою дугою ребра (біль, дискомфорт)

50% втома 300 ммоль/л)

60% насичення трансферином (> 55%)

20% індекс печінкового заліза (відкладення жиру 30%) - (чутливість: 55% при 10-15% ожирінні) - мінливість міжсерверної мінливості - ехогенність, блискуча печінка - фокальне відкладення - фокальне щадіння -v. гепатика стиснення аномальний доплерівський знак

ПРОЦЕДУРИ ЗОБРАЖЕННЯ: Напівкількісна оцінка стеатозу печінки - запалення, некроз, ранній фіброз Ø - чутливість: 93% (> 33% фарбування) - чутлива, але дорожча проти Коефіцієнт щільності UH-листя/щільність селезінки 10% відгодівлі)

КОНТРАСТУЮЧИЙ УЛЬТРАЗВУК (КЕВС) Клінічне введення в Mo. у 2000 р. Контрастні речовини другого покоління: газоподібні мікробульбашки, які можуть проходити через капіляри легені без руйнування. (SonoVue: газ із гексафторидом сірки та фосфоліпоїдна оболонка) Час життя мікропухирців в циркуляції значно збільшується (з 60 секунд до 5-10 хвилин) Потрібно: ультразвуковий пристрій + відповідне програмне та апаратне забезпечення Принцип: нелінійний ультразвуковий сигнал, генерований асиметричними коливаннями мікропухирці, засновані на поділі лінійних сигналів, що генеруються в тканинах. Перевага: не використовує іонізуюче випромінювання. Контрастна речовина виводиться з організму шляхом нениркової екскреції, і тому може застосовуватися у пацієнтів із порушеннями функції нирок. Побічний ефект: його частота становить 0,0086%, що менше, ніж при КТ-обстеженнях з нефротопними контрастними речовинами, майже однаковою з обстеженнями із вмістом Gd-контрастних речовин МР Dr. Jakab Zs.

CEUS основні показання Печінка, селезінка, сунична система Випадково виявлені печінкові вогнища. Пошук первинної пухлини печінки при цирозі печінки. Моніторинг відомого злоякісного процесу печінки. Лікування, моніторинг та контроль місцевого раку печінки. Процес печінки незрозумілий після КТ, МРТ, біопсії. Тромбоз венозних воріт. Після печінки, селезінки, тупої травми живота. Трансплантація печінки, hepatica sten., Thr. Інфаркт міокарда. Epeutak daganata. Диференціація пухлини жовчного міхура та осаду. Підшлункова залоза Взаємозв’язок між пухлиною підшлункової залози та судинами. Псевдокіста підшлункової залози/пухлина кістоза. Псевдоаневризма. Нирка, сечовий міхур Анатомічна варіація нирки (псевдопухлина). Складна ниркова кіста. Травма нирок. Ниркова вена, тромб нижньої порожнистої вени. Водна атака. Стеноз ниркової артерії. Трансплантована нирка (стеноз ниркової артерії, інфаркт). Везикоуретералісовий рефлюкс/порожнеча уросонографія (VUS). Аорта Хасі Невризм аорти Хасі. Виявлення ускладнень ендоваскулярного лікування. Кишечник Запальна хвороба кишечника та її ускладнення.

УЗІЙ КОНТРАСТНОГО МАТЕРІАЛУ (CEUS) Сонограма сірої шкали показує ехогенну область (стрілки) Зліва: в артеріальній фазі (22 секунди) ЦЕВС, праворуч: Сонограма сірої шкали У портальній фазі (63 секунди) CEUS У пізній фазі (CEUS) 167 секунд) CEUS

Метастази раку молочної залози в печінку HCC

ГІСТОЛОГІЯ 1. макровезикулярне накопичення жиру 2. стеатоз із запальною інфільтрацією інтраациніт запалення гепатоцити балон формування гепатоцелюлярний некроз та/або тіла Маллорі 3. навколоклітинний, перивенний фіброз фіброз та або цироз загальні: ацидофільні тіла центральні ліпосоми

НАФЛД НАШ БІОМАРКЕРИ запалення: ФНО-α адипонектин: НАШ проти. NAFLD 6,6 ± 4,7 мкг/мл проти 10,8 ± 5,6 мкг/мл, р = 0,01, Ø тяжкість фіброзу hs-crp: NASH> NAFLD, розвинутий фіброз> легкий фіброз окислювальний стрес: пероксиди ліпідів тіобарбітурова кислота реактивні продукти окислені LDL рівень вітаміну E активність GPX SOD етан видих

СИСТЕМИ ТОЧКИ ФІБРОЗИ FibroTest α2-макроглобулін, аполіпопротеїн1, гаптоглобін, GGT, bi NAFLD, точки віку системи, вік, ІМТ, thr, альбумін, AST/ALT, глю Оригінальний європейський вік фіброзу печінки, інгібітор тканинної металопротеази-1, гіалуронова кислота 1 інгібітор тканини, гіалуронова кислота, проколаген III

Неінвазивні маркери Біопсія печінки Вартість 150-450 $ 1000-2200 $ 30 кг/м 2 або ІМТ> 27 кг/м 2 + гіпертонія/дисліпідемія/цукровий діабет 2 типу, ішемічна хвороба артерій залежно від виробленого в лабораторії сибутраміну (1x10- 15 мг) - призупинене інгібування зворотного захоплення моноамінів після їжі, апетит, метаболізм споживання їжі, вивільнення енергії орлістат (2-3x120 мг) інгібування ліпази тригліцериди, розсмоктування римонабант (1x5, 1x20 мг) селективний рецептор адипоніпу-1-селективний канабіноїдний рецептор- депресія канабіноїдних рецепторів)

хірургічні розчини (ІМТ> 35 кг/м 2 + ускладнення CV або ІМТ> 40 кг/м2) внутрішньошлунковий балон, серцева лігатура, шунтування стеатоз, гістологічні зміни, фіброз: 92% - 81% - 66% DE! також повідомлялося про накопичення сполучної тканини

ВУГЛЕВОДИННЕ ДОМАШНЕ ДІЄТИЧНЕ ЛІКУВАННЯ ліки бігуаніди метформін Вироблення глюкози в печінці, поглинання глюкози скелетними м’язами експресія ФНО-α експресії трансаміназ печінки, гістологічні відхилення! ризик лактоацидозу при запущених захворюваннях печінки! ідіосинкразія гепатотоксичності Американська гастроентерологічна асоціація (AGA), Американська асоціація з вивчення захворювань печінки (AASLD) та Американський коледж гастроентерології (ACG) не рекомендують використовувати агоністи PPARg тіазолідиндіонів, чутливість до піоглітазону до інсуліну: біохімічні - гістологічні аномалії рос (4-8 мг/добу): стеатоз активності ферментів печінки - екстрагується

Інкретини шлунково-кишкового тракту виробляються гормоноподібними пептидами GLP-1 (глюкагоноподібний пептид-1) GIP (глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид); їх секреція стимулюється прийомом їжі; їх основний ефект - посилення постпрандіальної секреції інсуліну

Агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 є інгібіторами DPPIV

ЗНИЖЕННЯ РІВНЯ ЛІПІДІВ статини знижують активність трансаміназ AGA, AASLD та ACG рекомендують ефективні та безпечні симвастатину та аторвастатину печінкові ферменти езетимібу, гістологію, чутливість до інсуліну, невелика кількість випадків! гемфіброзил (600 мг/добу/4 тижні) поліпшення показників функції печінки клофібрат (2 г/добу) не суттєво впливав на порушення функції печінкових ферментів або гістологічну картину активності пробуколу (500 мг/добу/6 місяців) трансаміназної активності

АНТИОКСИДАНТИ Вітамін Е (300 мг/добу/1 рік) Експресія TNF-α, IL-1, -6, -8 у моноцитах, клітини Купфера клітини гепатит печінкового колагену α-1 експресія гена Вітамін Е + піогліатон, Вітамін Е + С-вітамін, вітамін Еурсодезоксихолева кислота урсодезоксихолева кислота (10-15 мг/добу) антиоксидант, імуномодулюючі аномальні поліпшення лабораторних показників, зменшення гістологічних змін незрозуміло попередник бетаїну SAM, оскільки донор метидону знижує оцтову кислоту в печінці бетаїн + дієтаноламін: біохімія 1 г/день, 3 місяці) попередник глутатіону, покращення окисного стресу печінкових ферментів, силімарин, резистентність до інсуліну, стеатоз, фіброз S-аденозилметионін метадоксин

ДОДАТКОВІ ВАРІАНТИ Трансплантація печінки після п’яти років повторний стеатоз антибіотики бактеріальна колонізація портал ендотоксинемія метронідазол поліміксин В пробіотики надлишок бактерій інкретини ексенатид ліраглютид венасекціо надлишок видалення надлишок інсуліну резистентність

МАЙБУТНІ ТЕРАПЕВТИЧНІ ВАРІАНТИ пригнічувачі апетиту лоркасерин фентермін + топірамат анти-tnf-a інфліксимаб адалімумаб TNF-продукція пентоксифілін кавеоліни IL-6 рецептор антитіло tocilizumab b-d-фруктоза рецептор ангіотензинін-рецептор-ангіотензин рецептор

Первинний рак печінки 5-й за поширеністю пухлина 3-й за поширеністю смертність від пухлини найпоширеніші випадки смерті від раку при цирозі в Європі 85-90% гепатоцелюлярна карцинома> 500 000 нових випадків/рік захворюваність: 5,5-14,9/100 000 населення п'ятирічне виживання 8,9%

Частота ВГС> 80%: Африка, Східна Азія 50%: Китай/100 000 чоловіків -2002

Вікова стандартизованість захворюваності (2002) Східна Азія Середня Африка Східна Африка Південна Азія Світ Західна Африка Південна Європа Кариби Південна Африка Західна Європа Східна Європа Північна Америка Центральна Америка Західна Азія Північна Африка Австралія/Нова Зеландія Південна Америка Північна Європа Південна Центральна Азія Чоловіки Жінки 0 10 20 30 40 50 ставка на 100 000 населення чоловіків: жінок 9: 1: 1

Фактори ризику 70-90% розвивають хронічні захворювання печінки або цироз печінки HCC Ризик HCC Доведено HBV, HCV, афлатоксинb1, цироз, алкоголь, чоловіча стать, гемохроматоз, NASH Можливе залізо, вінілхлорид, ожиріння, вживання овочів цукровий діабет Можливе куріння, анаболічний селен, стероїди зеленого чаю, рівень андрогену, вагітність Невизначений миш’як HBV, HCV та афлатоксин відповідають за 80% раку печінки.

Найпоширеніший збудник ВГВ, ВГС 55% Східна Азія (крім Японії), Африка на південь від Сахари Ризик первинного раку від хронічних носіїв ВГВ у 5-103 рази перевищує середню чисельність чоловічої статі чоловічої статі (або більшу тривалість інфекції) азіатські та африканські види цирозу позитивних сімей в анамнезі забруднення афлатоксинами вживання алкоголю куріння ВГС або коінфекція ВГД збільшують ймовірність розвитку первинного раку печінки інтерфероном, лікування ламівудином знижує частоту ГЦК

противірусна терапія (інтерферон) знижує ризик HCC, але результати рандомізованих досліджень невідомі. 25% В Італії 44-66% хворих на ВГС, у Франції 27-58%, в Іспанії 60-75%, в Японії 80-90% у ВІЛ-інфікованих ВГС-осіб у 17 разів порівняно з неінфікованим віком вживання алкоголю чоловіками:> 50 г/день цукровий діабет ожиріння ВІЛ, ко-інфекція HBV

RB1 p53 Wnt/b-catenin p16 INK4A CDK P 4 RB1 HCV N5A HCV core p21 WAF1 апоптоз/проліферація клітин AP-1 UVDDB HBx Src ras IGF2 NFKb PIN 1 GSK-3b E2F cyclin cyclin1 c-myc c-jun b-caten

Регулярне вживання алкоголю (більше 80 г/добу/10 років) збільшує ризик гепатоцелюлярного раку в п’ять разів. У алкоголіків інфекція HCV подвоює ризик розвитку HCC

Алкоголь прокарциноген CYP2E1 АФК/РНК Етанол Ацетальдегід змінене метилювання CYP2E 1 канцерогенне ДНК гіпометилювання гіперпроліферація метастази здорові клітинні естрогени цироз ГЕРХ пухлина клітина імуносупресія

aflatoxinb1 Метаболіт афлатоксину афлатоксину (AFB1-екзо-8,9-епоксид) зв'язується з ДНК, пошкоджується мутацією гена супресора пухлини p53 (кодон 249: GT) у 30-60% HCC. вплив один одного (афлатоксин збільшує ризик HCC в чотири рази, інфекція HBV у сім разів, тоді як співіснування збільшує ризик у 60 разів)

Ожиріння/цукровий діабет/носовий рівень у чоловіків та жінок із ожирінням ГКС ризикує в 2-3 рази більше захворюваності ГКС у діабетиків у порівнянні з нецуками. доступність клітин апоп2 IGF1 в пухлинному генезі

Інші фактори Роль дієтичних факторів (антиоксидантів, селену, зеленого чаю, ретиноевої кислоти, овочів, фруктів, молока, молочних продуктів) у розвитку ГЦК була незрозумілою у ряді епідеміологічних досліджень. Вживання 2-4 чашок кави на день знижує ризик розвитку ГКС на 25-75% куріння, і до цього часу співвідношення ГКК вивчалося в більш ніж 50 дослідженнях суперечливі результати гормональні контрацептиви Вживання контрацептивів більше 5 років збільшує ризик ГЦК в 2-20 разів доказів недостатньо для висновків

Ранні генетичні відхилення ? Епігенетичні аномалії -ДНКГіперметилювання запалення дисплазія клональна селекція

20-50% 20% ARF p53 MDM2 45% 50% p27 Припинення клітинного циклу/апоптоз ганкірин 100% TGFb IGF2R Rb p16 80%> 60%

55% укол1 шляхи розвитку 26% 50-60% 30-40% Wnt/b-катенін Їжак MET> 90% теломераза Проліферація клітин/безсмертя myc Pl3K/Akt 30-60% 38% 41% Pten онкогенні шляхи

Wnt-b-катеніновий ангіогенез проліферація клітин VEGF c-myc, міграція циклін1 Nr-CAM, ріст MMP FGF18, гастрин

Сигнальні системи фактора росту Зміна інсуліноподібного фактора росту (IGF) у HCC Фактор росту гепатоцитів (HGF) Трансформуючий фактор росту-a Трансформуючий фактор росту-b (TGF-b)

Молекулярні відмінності, спричинені окремими патогенними факторами

У гепатологічних центрах, що займаються раком печінки в Західній Європі, 30-40% пацієнтів придатні для лікувального лікування. доксорубіцин, цисплатин відсутність користі від виживання прибл. 10% - це часткова ремісія

Клінічні ознаки, ознаки безсимптомні відсутні типові клінічні ознаки дискомфорт у животі, біль, втрата апетиту, втома, слабкість, втрата ваги, прощупуваний цироз головного мозку лейкоцитарний лейкоз (лейкоз стравоходу):, анемія, поліглобулія (вироблення ЕРО) підвищення активності холестатичного ферменти: GGT, ALP, LDH, дибі гіпоглікемія, гіпокальціємія декомпенсація цирозу: PI, альбумін

Показання спостереження за HCC Вірус гепатиту В> Перенесення 40-річних азіатських чоловіків> 50-річних азіатських жінок> 20-річних африканських пацієнтів Усі пацієнти з уже існуючим цирозом Пацієнти з сімейною історією високої концентрації ДНК ВГС і Запальний процес Не гепатит Цироз гепатит В алкогольний цироз гемохроматоз первинний біліарний цироз Інше * дефіцит альфа1-антитрипсину неалкогольний стеатогепатит аутоімунний гепатит.

Нагляд за HCC (EASL, AASLD) Кожні 6 місяців обстеження UH AFP ні! (Позитивне прогнозне значення> 90% вище 200 нг/мл) 20-міліметровий тест візуалізації підтверджує типову васкуляризацію

Маркери для HCC. Маркери Експресія в сироватці/тканинах HCC Чутливість (%) Специфічність (%) Застосування AFP Підвищена регуляція 41,0 65,0 80,0 94,0 Рання діагностика AFP-L3 Підвищення регуляції 96,9 92,0 Рання діагностика HSP70 Підвищення регуляції 57,5 ​​85,0 Прогноз GPC3 Glypican-3 Посилення 77,0 96,0 SCCA Підвищена регуляція антигену карциноми 84,0 46,0 Рання діагностика GP73 протеїн Гольджі 73 Посилення регуляції 76,9 - Діагностика ФК-GP73 фукозильована підвищена регуляція GP73 90,0 100,0 Діагностика Підвищення регуляції GGT 43,8 - Діагностика Підвищення регуляції α-1-фукозидази 90,0 97,0 Діагностика AFegu + AF 100P 89 AFpregu + AF 100P Прогноз Посилення регуляції VEGF - - Рецидив та прогноз Посилення регуляції AFP-мРНК - - Повторність та прогноз mir-21 Посилення регуляції 87,3 92 Діагностика mir-500 Пониження регуляції - - Прогноз mir-29 Пониження регуляції - - Прогноз mir-122 Пониження регуляції - - Прогноз

HCC: ультразвукове дослідження - дешеве - неінвазивне - не передбачає радіаційного опромінення - чутливість: 59-89% - специфічність: 75-94% - UH зображення різноманітне, неспецифічне: однорідне ехо-бідне, неоднорідне, відгодівля, кровотеча, некроз, кальцифікація -Кольоровий допплер: гіперваскуляризація, аномальна судинна структура, ерозивне розташування -v. тромбоз ворота: 30-60%

HCC: КТ - характерне накопичення КА: сильне, неоднорідне скупчення в пізній артеріальній фазі, вимивання КА у фазі портальної вени/ранньої паренхіми, псевдокапсула навколо пухлини в пізній паренхіматозній фазі. -Великий HCC: мозаїкоподібний малюнок: фіброзний, некротичний, кровотеча, жирові вироджені частини

HCC: МРТ-обстеження-краща роздільна здатність контрасту -Чутливість: 54-78% -Використання печінково-специфічного КА

HCC: контрастна UH (a) Базове ультразвукове зображення: гіпоехогенний вузлик HCC в правій частці печінки діаметром 2,1 см. (b) Зображення артеріальної фази, отримане через 19 с після контрасту: однорідне гіперпосилення ураження. (c) Зображення фази порталу, отримане через 82 с: Вузол ізоехогенний щодо навколишньої печінки. (d) Зображення пізньої портальної фази, отримане через 190 с: HCC є трохи гіпоехогенним щодо навколишньої печінки. Чутливість: 98-100% Специфічність: 63-93%

Система балів за Чайлд-П'ю Точка Параметр 1 2 3 білірубін (мг/дл) 3 альбумін (г/дл)> 3,5 2,8-3,5 6 ​​асцит відсутність помірного ступеня енцефалопатії немає 1-2 3-4 Ступінь енцефалопатії: 1: ейфорія, іноді депресія, повільність, зміна ритму сну, легкий тремор, ЕЕГ: негативний 2: сонливість, неадекватна поведінка, тремор легко викликається, ЕЕГ. ген. повільність 3: сон, але наяву, незв’язна мова, сплутаність свідомості, тремор, ЕЕГ аномальна 4: відсутність реакції на больові подразники, відсутність тремору, ЕЕГ завжди аномальна

Класифікація по Чайлд-П'ю Порушення функції печінки Оцінка Хірургічний ризик Легкий 5-6 хороший B середній 7-9 середній C важкий 10-15 поганий

Рак печінки за італійською програмою (CLIP) Оцінка Оцінка Параметр 0 1 2 Child-Pugh-pt. A B C Морфологія пухлини однофокальна багатофокальна масивна протяжність 50% 50%> 50% v. portae тромбоз без AFP (нг/мл) 5 см: 40% мультифокальна HCC повна ремісія