організм

Це організовує наш організм. А це призводить до циклопа та раку

Їжак Соник (спочатку Їжачок Сонік) - один з найбільш знакових персонажів у світі відеоігор (Рисунок 1). Для людини, яка не знайома з генетикою, може бути несподіванкою, що це також один з найважливіших генів, що контролює розвиток організму.

Назва «їжак» (у перекладі «їжак») заробила цей ген завдяки появі личинок восьминігової мухи (лат. Drosophila melanogaster), в якій він мутував. Личинки виросли з тіла колючої груші, що зробило їх схожими на їжака. Відкриття цього гена є прекрасним прикладом того, що дослідження таких далеких організмів, як мухи, може розповісти нам про нас самих.

Фігура 1: Їжачок Сонік з популярної відеоігри Їжачок Сонік. Їжачок Соник може бігати з надзвуковою швидкістю (звідси і його назва) і згортатися в клубок. Sonic - один із найвідоміших персонажів відеоігор, серія ігор продана більше 80 мільйонів штук.

Назва - не найцікавіше, що можна сказати про ген Sonic Hedgehog (SHH). Хоча у мухи восьминога є лише один ген їжака, принаймні три, на ім’я Індійський їжак, Пустельний їжак і, звичайно, Соник Їжак, були виявлені у хребетних - від риб до людей.

Іменування генів жартома є частиною лабораторного гумору і широко поширене серед вчених - можливо, для полегшення запам’ятовування дослідників. Незважаючи на те, що ім'я Соник Їжак прийнято в науковому середовищі, деякі лікарі засуджують жартівливі назви генів. Вони вказують на абсурдні ситуації, коли їм доводиться говорити майбутній мамі, що її дитина навряд чи виживе після народження, оскільки у нього є мутований "надзвуковий їжак".

Це пов’язано з тим, що мутації гена SHH можуть спричинити смертельну вроджену ваду розвитку - голопрозенцефалію. Однак навіть дорослі не в безпеці. У них розлад SHH відповідає за найпоширеніший рак людини - базаліома (рак клітин шкіри).

Соник їжак і хвороби людини

Молекула Sonic Hedgehog * необхідна для розвитку людини. Його важливість очевидна, коли розглядаються люди, які страждають від його мутації. Люди, які постраждали від вроджених мутацій гена SHH, нагадують не їжака, а міфічного циклопа. Вони страждають голопрозенцефалією.

Голопрозенцефалія - ​​це довге слово, що складається з трьох термінів. "Енцефалія" означає хворобу мозку, "прозенцефалія" означає хворобу переднього мозку, а "голопрозенцефалія" означає, що передній мозок не був розділений на дві півкулі - ліву та праву.

Отже, голопрозенцефалія - ​​це головним чином розлад головного мозку, але вона також впливає на обличчя, що не дивно, враховуючи тісний зв’язок мозку та обличчя. Простіше кажучи, через відсутність центральних структур, ті структури, які розташовані по обидва боки мозку та обличчя, зливаються. У дітей із цим вродженим розладом розвитку мозок не розділений на дві півкулі (півкулі), у них розвивається лише одне око (циклопія) і замість носа у них формується примітивна трубчаста структура (хоботок, латинський стовбур) з єдиною ніздрею. Вони поширені в розщеплених губах та/або кліматі, переважно центральних.

Таким чином, молекула SHH визначає, яка сторона мозку буде правою та лівою, яке око буде правим, а яке лівим тощо.

Може спостерігатися різний ступінь тяжкості голопрозенцефалії. Найсерйозніші випадки в основному смертельні (рис. 2). Навпаки, найменш серйозні випадки дуже важко діагностувати. Вони можуть проявлятися лише зближеними очима та одним центрально розташованим різцем на верхній щелепі.

Захворюваність на голопрозенцефалію оцінюється в 1 людину на 10000 народжень. Однак фактичні цифри, ймовірно, вищі, оскільки люди з легкою формою життя живуть без діагнозу. Це робить голопрозенцефалію найпоширенішою вродженою вадою розвитку переднього мозку.

Голопрозенцефалія не тільки повинна бути спричинена мутацією гена SHH, але також, наприклад, потраплянням всередину Veratrum californicum, рослини, що містить речовину циклопамін. Циклопамін знижує чутливість клітин до SHH. Клітина не в змозі виявити цю молекулу SHH, яка, таким чином, не може виконувати свою функцію. Ця здатність циклопаміну була виявлена, коли ягнята з голопрозенцефалією та циклопією народилися у овець, що пасуться на каліфорнійському чханні (рисунок 3). Як це не парадоксально, проте циклопамін вивчається при лікуванні декількох видів раку, включаючи найпоширеніший рак людини - базаліома, пухлина шкіри.

Малюнок 2: Різна ступінь тяжкості голопрозенцефалії. Найменш важкі клінічно важкі випадки можуть бути не очевидними (праворуч). Навпаки, найважчі випадки зазвичай закінчуються смертю новонародженого (зліва).

Малюнок 3: Циклопія у новонародженого ягняти. Вагітна вівця проковтнула каліфорнійський чхання, що містить цилопамін, на 14 день вагітності.

Однак загроза, яку представляють мутації гена SHH, не закінчується з народженням. Ми еволюціонуємо до смерті. Тому не дивно, що гени, що контролюють розвиток організму, діють протягом усього нашого життя.

Під час розвитку молекула SHH функціонує в декількох органах, збільшуючи швидкість поділу клітин, тим самим безпосередньо збільшуючи масу даної структури. Таким чином, SHH належить до так званих мітогенів, які є молекулами, що збільшують поділ клітин. Це забезпечує зростання даної структури, а отже, і збільшення цілого організму. Молекула зберігає функцію збільшення поділу та росту клітин протягом усього життя організму. Однак, коли його активність відновлюється в дорослих тканинах, може статися нерегульований поділ клітин і утворення пухлини.

Зубні тканини, в яких активна молекула SHH, можуть спричинити два типи пухлин: амелобластоми або пухлини з клітин, що продукують емаль, і кератоцистозні одонтогенні пухлини. Кератокістозні одонтогенні пухлини вважаються залишком ранніх стадій розвитку зуба.

Цікаво, що під час розвитку зуба молекула SHH активна на ранніх стадіях, а пізніше під час формування емалі. Спочатку він забезпечує ріст зубних мікробів, пізніше забезпечує розподіл клітин, що виробляють емаль. Це означає, що якщо пухлини, що продукують зубну тканину з активною молекулою SHH, трапляються в ротовій порожнині, ці пухлини є результатом реактивації програми розвитку зуба.? Ми ще не знаємо.

Окрім пухлин із зубних тканин, молекула SHH також активна в інших пухлинах - у вже згаданому найпоширенішому раку людини - базаліомі та в медуллобластомі, яка є ембріональною пухлиною головного мозку.

Соник їжак як морфоген

На додаток до підтримки поділу клітин, Соник Їжак також відіграє роль у так званому малюванні. Візерунок у біології розвитку - це процес, коли клітини утворюють організацію в часі та просторі. Таким чином, малюнок - це процес впорядкування клітин у тканини та органи.

Візерунок забезпечують молекули, які називаються морфогенами. Таким чином, молекула SHH є морфогеном. Це означає, що він діє не тільки в клітинах, в яких він виробляється, але й дифундує в клітинне середовище. Потім концентрація цієї молекули вирішує, яку ідентичність або тип клітини набувають навколишні клітини. Клітина стане шкірною чи нервовою? Все залежить від концентрації морфогену, наприклад, молекул SHH.

Підручникові приклади органів, в яких молекула SHH функціонує як морфоген, безсумнівно, включає кінцівку.

Верхня і нижня кінцівки спочатку формуються у вигляді бруньок без пальців, що ростуть із стінки тіла ембріона. Під час розвитку молекула SHH з’являється в області, де пізніше буде міститися мізинець - у так званій зоні активаційної полярності.

У зоні активуючої полярності утворюються молекули SHH, які дифузією проникають до інших пальців кисті. Активність цих молекул у зоні поляризуючої активності створює градієнт концентрації на руках. Найвища концентрація буде безпосередньо в зоні активуючої полярності, тобто в мізинці. І навпаки, найнижча концентрація буде на протилежному боці кінцівки, тобто в великому пальці.

Клітини на кінцівці реагують на різну концентрацію молекул SHH. Різні концентрації призводять до різної активації генів і, отже, до різних типів пальців (рис. 4). Якщо ми трансплантуємо зону поляризуючої активності з одного боку кінцівки на протилежну, ми отримаємо "дзеркальну кінцівку" з двома мізинцями (рис. 5).


Малюнок 4: Мізинець, кільце і приблизно половина медіатора виробляють і зазнають впливу молекул SHH. Мізинець, безіменний палець і половина медіатора піддаються дії високих концентрацій цієї молекули протягом тривалого часу. Тривалість впливу вважається головним фактором, що визначає ідентичність цих пальців. Це означає, що пальці, найближчі до мізинця, залежать не від концентрації молекул SHH, а від часу, протягом якого вони їй піддаються. SHH не утворюється на вказівному пальці, але його ідентичність залежить від дифузії цієї молекули з області мізинця. Ідентичність великого пальця взагалі не залежить від молекул SHH.


Малюнок 5: Дзеркальна рука. Лікарі вважають, що причиною є дублювання зони активації полярності.

Після виявлення гена їжака у мухи октомілки цей ген також вивчався у хребетних. Першим розвиваючим органом, в якому молекула SHH була виявлена ​​у хребетних, був спинний мозок. У той же час спинний мозок - це класична модель, яка пояснює, як працюють морфогени.

Спинний мозок людини містить, серед іншого, один дуже важливий тип нервових клітин - рухові нервові клітини. Вони розташовані в передній частині спинного мозку, отримуючи інформацію з мозку та периферії тіла і передаючи її м’язам, дозволяючи нам рухатися.

Під час раннього ембріонального розвитку, коли ембріон ще не має хребта, вісь тіла утворена спинною струною, нотохордою (chorda dorsalis). Складається з еластичної тканини, що нагадує хрящ. Нотохорда продукує молекулу SHH, яка через дифузію проникає в спинний мозок ембріона.

Залежно від відстані від нотохорда, створюється градієнт концентрації в спинному мозку. Звичайно, нервові клітини, що знаходяться в безпосередній близькості від нотохорди, піддаються найвищій концентрації молекул SHH, при цьому відстань від нотохорди зменшується. Залежно від концентрації, якій піддаються клітини спинного мозку, вони набувають ідентичність, яку в анатомії називають V3, MN, V2-V0 (рисунок 6). Цей дифузійний механізм забезпечує організацію передньої частини спинного мозку та формування рухових нервових клітин.


Малюнок 6: Соник їжак (SHH) дифундує навколо нотохорда (n), утворюючи градієнт концентрації, який організовує спинний мозок. (A) Молекула SHH (синя) виробляється клітиною (S) і поширюється за допомогою дифузії тканин, утворюючи градієнт. Клітини реагують на різні концентрації молекули SHH, активуючи різні групи генів (червоний, оранжевий, жовтий). Кожна група генів надає клітинам різну ідентичність (A, B і C), яка залежить від відстані від вихідної клітини, що продукує молекулу SHH (S). (B) Молекула SHH (коричнева), що утворюється в нотохорді (n), поширюється у напрямку до зародкового спинного мозку, створюючи градієнт, який контролює утворення різних підтипів нервових клітин (V0-V3) та рухових нервових клітин (MN).

Цікаві факти

SHH регулює регенерацію стовбурових клітин волосяного фолікула. Якщо ми блокуємо активність SHH у волосяному фолікулі, цикл волосся порушується і ріст волосся припиняється. Цей факт цікавить дослідників, тому час від часу з’являється стаття, що вивчає роль SHH у регенерації волосся. Вчених мотивує бачення, що вони можуть знайти ліки від облисіння за чоловічим типом, але поки що залишається лише відомим, що SHH може регенерувати нарости волосся у внутрішньому вусі - туш.

SHH в ротовій порожнині визначає, де утворюються зуби. Зуби людини ростуть у дуже специфічному розташуванні. Їжак Соник стимулює поверхневі клітини ротової порожнини до поділу, тому фактично позначає місце походження майбутніх зубних зародків. Ген WNT7B також активний у розвитку поверхневих клітин ротової порожнини, але поза ділянками, де активна молекула SHH. Він активний у майбутніх міжзубних просторах. Якщо активність WNT7B переходить на місце, де активна молекула SHH, розвиток зубів пригнічується.

У китів втрата задніх кінцівок викликана відсутністю активності SHH. Хоча задня кінцівка створена як ембріональна брунька, молекула SHH ніколи не активна. Зона активуючої полярності не виникає, розвиток структури зупиняється і кінцівка зникає.

SHH під час раннього ембріонального розвитку приводить організм до розвитку право-лівої асиметрії. Завдяки цій молекулі ми маємо шлунок з лівого боку та печінку з правого. Молекула SHH відіграє дуже подібну роль у розвитку мозку та обличчя.

Резюме

Функцій гена Sonic Hedgehog в організмі багато. Їхній, здавалося б, нескінченний список ще більше поширюється за рахунок подальших досліджень.

Здається, Соник Їжачок є скрізь, де тілу потрібно щось організувати. Тому логічно, що молекула, яка контролює поділ та організацію клітин, може спричинити рак.

Важливо усвідомлювати, що народження не є тією межею, за якою людський організм зупиняє свої механізми розвитку і вступає в інший «робочий режим». Насправді, від зачаття до смерті, наше тіло використовує однакові молекули та механізми - включаючи зародкові.

* Молекула SHH зустрічається в організмі як ген (мРНК) і як білок. Функціональна молекула SHH - це білок, ген SHH - це лише інформація, яка дає клітинам інструкції щодо створення функціонального білка. У людини ми позначаємо гени та білки з великої літери.