чому

  • Резюме
  • Вступ
  • Хронічне запалення та резистентність до інсуліну.
  • Запалення та IRS-1 (субстрат рецептора інсуліну 1)
  • Запалення пригнічує функцію PPARγ
  • Вільні жирні кислоти та резистентність до інсуліну.
  • Запалення та енергетичний обмін.
  • Протизапальні методи лікування інсулінорезистентності.
  • Потенційні нові кандидати на препарат для інсулінорезистентності.
  • Висновки

Резюме

Вступ

Приблизно два десятиліття було відомо, що запалення сприяє підвищенню стійкості до ожиріння інсулінової стійкості. Показано, що запальні цитокіни (наприклад, TNF-альфа, IL-1 та IL-6) індукують резистентність до інсуліну в багатьох органах (жир, м’язи та печінка). Підвищення TNF-α було виявлено в жировій тканині мишей з ожирінням у 1993 р. 1. Це дослідження забезпечило перші докази ролі хронічного запалення під час ожиріння та його асоціації з резистентністю до інсуліну на тваринній моделі. Макрофаги в жировій тканині є основним джерелом запальних цитокінів при ожирінні 2, 3. Недавні дослідження з багатьох груп, включаючи нашу, постійно свідчать про те, що гіпоксія жирової тканини є коренем хронічного запалення при ожирінні 4. Гіпоксія, ймовірно, є наслідком зменшення припливу крові до жирової тканини, що підтверджується деякими дослідженнями на людях та тваринах 5, 6, 7 .

На додаток до гіпоксії жирової тканини метаболіти глюкози та жирних кислот, включаючи діацилгліцерид (DAG), керамід та активні форми кисню, також сприяють хронічному запаленню ожиріння. Вони активують запальну реакцію кількома способами. Вони можуть взаємодіяти безпосередньо з сигнальними кіназами (PKC, JNK та IKK) у клітинах 8; ліпіди також можуть надсилати сигнали через клітинні мембранні рецептори до ліпідів, таких як TLR4, CD36 або GPR 8, 9, 10, 11, 12, 13. Оксигенація жиру або глюкози в мітохондріях може також генерувати активні форми кисню (АФК), які потім можуть викликати активацію запальних кіназ (JNK та IKK) у цитоплазмі. Ліпіди також індукують стрес ендоплазматичної сітки (ER) для активації JNK та IKK 14, 15. При ожирінні ці сигнальні шляхи активуються в результаті надлишку калорій і беруть участь у патогенезі хронічного запалення.

Хронічне запалення та резистентність до інсуліну.

На молекулярному рівні запалення індукує резистентність до інсуліну, націлюючись на IRS-1 та PPARγ.

Запалення та IRS-1 (субстрат рецептора інсуліну 1)

Запалення пригнічує функцію PPARγ

Шлях IKKβ/NF-κB (ядерний фактор каппа В) є домінуючим запальним сигнальним шляхом. Шлях активно досліджувався в області ожиріння після того, як було встановлено, що IKKβ індукує резистентність до інсуліну у мишей із ожирінням 37. Серинкіназа IKK має три основні ізоформи, включаючи IKKα (IKK1), IKKβ (IKK2) та IKKγ, які потребують IKKβ для активації NF-κB 38. При ожирінні IKKβ активується різними внутрішньоклітинними сигналами, такими як АФК, ER-стрес, DAG та керамід. IKKβ також активується позаклітинними подразниками, включаючи TNF-α, IL-1, 11 жирних кислот та гіпоксію 39. IKKβ індукує активацію NF-κB шляхом фосфорилювання інгібітора каппа В альфа (IκBα) 40 .

NF-κB - це всюдисущий фактор транскрипції, який складається з двох субодиниць сімейства Rel, що включає сім членів, p65 (RelA), p50 (NF-κB1), c-Rel, RelB, p100, p105, p52 41. Ці члени утворюють гомодимер або гетеродимер, який регулює транскрипцію генів. У більшості випадків NF-κB є гетеродимером p65 і p50. P65 містить домен трансактивації та опосередковує транскрипційну активність NF-κB. Р50 інгібує транскрипційну активність p65 42, а активність NF-κB посилюється у мишей, що нокаутують p50 43. NF-κB пригнічує функцію PPARγ через конкуренцію за транскрипційні коактиватори або обмін корепресорами з PPARγ 44. Цей процес відповідає за інгібування цільових генів PPAR, таких як CAP та IRS-2. Наше дослідження показує, що IKK сприяє підвищенню активності HDAC3 в ядерному комплексі корепресорів. IKK індукує ядерну транслокацію HDAC3 з цитоплазми. У цитозолі HDAC3 асоціюється з IκBα, а деградація IκBα сприяє транслокації HDAC3 в ядрі. Інактивація PPARγ призводить до придушення експресії IRS-2, сигнальної молекули в сигнальних шляхах інсуліну для транслокації Glut4.

Вільні жирні кислоти та резистентність до інсуліну.

Підвищений вміст вільних жирних кислот у плазмі викликає резистентність до інсуліну у осіб, що страждають ожирінням та діабетом 45. Вже в 1983 р. Інфузія ліпідів спричиняла інсулінорезистентність 46, 47. Щоб вивчити механізм, за допомогою якого FFA викликали резистентність до інсуліну in vivo, щурів тестували в гіперінсулінемічно-евглікемічному затиску після 5-годинної інфузії ліпідів/гепарину, що підвищувало концентрацію FFA 47 у плазмі крові. FFA призводили до приблизно 35% зниження чутливості до інсуліну, що вказується швидкістю вливання глюкози (P 48. Згідно з циклом глюкозо-жирних кислот Рендла, переважне окислення вільних жирних кислот над глюкозою відіграє важливу роль у патогенезі чутливість до інсуліну. 49 Місцеве накопичення жирових метаболітів, таких як кераміди, діацилгліцерин або ацил-КоА, в скелетних м’язах і печінці може активувати каскад серинкіназ, що призводить до дефектів у передачі сигналів інсуліну та транспорту глюкози 50 .

Запалення та енергетичний обмін.

Попередня література свідчить, що накопичення енергії викликає хронічне запалення. Запалення може сприяти витратам енергії шляхом зворотного зв'язку, щоб протидіяти надлишку енергії 62. Запалення може впливати на периферичні органи/тканини, а також на центральну нервову систему, щоб регулювати енергетичний баланс. У периферичних тканинах запалення викликає мобілізацію та окислення жиру, сприяючи витраті енергії. У центральній нервовій системі запалення може гальмувати споживання їжі та активувати нейрони для витрати енергії, тоді як гальмування запалення призводить до накопичення жиру 62 .

Протизапальні методи лікування інсулінорезистентності.

У клінічних випробуваннях застосовували високі дози саліцилату для придушення запалення шляхом націлювання на IKK/NF-κB 37, 63, 64, 65. Саліцилат знижує рівень глюкози в крові, пригнічуючи IKK/NF-κB, як це спостерігалося десятки років тому у пацієнтів з діабетом 64, 65, 66. Більше досліджень показало, що високі дози аспірину (7,0 г/день) покращували багаторазові метаболічні заходи у пацієнтів з діабетом 2 типу, включаючи значне зниження рівня глюкози натще і після їжі, тригліцеридів та FFA. Ці зміни були пов'язані зі зменшенням вироблення печінкової глюкози та покращенням кліренсу глюкози, стимульованого інсуліном, оціненим під час гіперінсулінемічно-евглікемічного стискання 63, 64, 65, 67. Аспірин пригнічує активність багатьох індукованих TNF-α кіназ, таких як JNK, IKK, Akt та mTOR. Він може покращити чутливість до інсуліну, захищаючи білки IRS від фосфорилювання серину 68. Однак терапевтичне значення високих доз аспірину обмежене його побічними ефектами, включаючи подразнення шлунково-кишкового тракту та високий ризик кровотечі.

Показано, що статини, клас протизапальних препаратів, негативно регулюють транскрипційну активність NF-κB, AP-1 та HIF-1α 65, 69 із скоординованим зменшенням експресії протромботичних та запальних цитокінів. Рандомізовані клінічні дослідження показали, що статини знижують CRP, множинні цитокіни та запальні маркери в організмі. Навіть маючи помірні протизапальні властивості, статини, здається, не покращують резистентність до інсуліну або значно покращують рівень глюкози в крові 70. Недавній огляд, опублікований у JAMA, свідчить про те, що терапія статинами пов’язана із надмірним ризиком розвитку цукрового діабету. Дослідники розглянули п'ять попередніх випробувань, в яких брали участь 32 752 пацієнти, щоб оцінити вплив дози препарату. Ті, хто отримував інтенсивне лікування, мали на 12 відсотків більше шансів на цукровий діабет 71, що означає 20-відсоткове збільшення розвитку діабету у споживачів високих доз статинів порівняно з тими, хто не приймає ліки.

Глюкокортикоїди - найефективніші протизапальні препарати, що застосовуються для лікування запальних захворювань. Дексаметазон є потужним синтетичним представником класу глюкокортикоїдів стероїдів. У клінічному дослідженні вплив дексаметазону на стимульований інсуліном кліренс глюкози досліджували в подвійному сліпому, плацебо-контрольованому перехресному дослідженні, яке порівнювало чутливість до інсуліну (вимірювану еуглікемічним гіперінсулінемічним затискачем) у здорових молодих чоловіків. 1 мг дексаметазону двічі на день протягом 6 днів, кожен у довільному порядку. Шість днів лікування дексаметазоном були пов’язані зі зниженням чутливості до інсуліну на 30% 72, 73. Це свідчить про те, що сильне пригнічення запалення може блокувати сприятливий вплив запалення на чутливість до інсуліну.

Роль IL-6 у патогенезі ожиріння та резистентності до інсуліну суперечлива. Мишей-нокаутерів IL-6 (KO) порівнювали з мишами WT, що викинули сперму, у худих або ожиріних умовах. Миші IL-6 KO демонстрували ожиріння, гепатостеатоз, запалення печінки та резистентність до інсуліну порівняно із худим станом при стандартній дієті з 84 продуктів. Надмірна експресія IL-6 також використовувалася для оцінки резистентності до інсуліну у мишей. У дослідженні надмірна експресія IL-6 генерувалась у скелетних м’язах, а рівень білка IL-6 збільшувався у кровообігу. Миші втратили вагу тіла та жир у відповідь на IL-6 у цій моделі, хоча споживання їжі не змінилося 85. Ці спостереження свідчать про те, що ІЛ-6 збільшує витрати енергії. У мишей IL-6 рівень інсуліну був підвищений і спостерігалась гіпоглікемія [85]. В іншому дослідженні Садагурскі та співавт. Показали, що високий рівень IL-6 у кровообігу зменшує ожиріння та покращує метаболічний гомеостаз in vivo 86 .

Роль протизапального цитокіну IL-10 вивчали в патогенезі ожиріння та резистентності до інсуліну 87. IL-10 є критичним цитокіном макрофагів М2 (тип 2). Нещодавнє дослідження визначило роль макрофагів М1 (прозапальний) та М2 (протизапальний) у регуляції чутливості до інсуліну 88. Збільшення макрофагів М2 та зменшення макрофагів М1 у жировій тканині пов’язане з підвищеною чутливістю до інсуліну. В іншому дослідженні для вивчення взаємозв'язку між IL-10 та резистентністю до інсуліну 89 використовували делецію IL-10, обмежену гемопоетичними клітинами у мишей. Мишей оцінювали на чутливість до інсуліну в тесті на толерантність до інсуліну в умовах худих (дієта Чау) та ожиріння (дієта з високим вмістом жиру). Результати показують, що виведення IL-10 із системи кровотворення не впливає на резистентність до інсуліну 89. Інші дослідження показують, що IL-10 не може поліпшити чутливість до інсуліну у мишей із ожирінням, спричинених дієтою, або у людей 90, 91 .

Потенційні нові кандидати на препарат для інсулінорезистентності.

Протидіабетичний препарат тіазолідиндіон (TZD) відновлює дію інсуліну, активуючи PPARγ, тим самим знижуючи рівень FFA в крові. Активація PPARγ покращує чутливість до інсуліну у гризунів та людей завдяки поєднанню метаболічних дій, включаючи розподіл запасів ліпідів та регуляцію метаболічних та запальних медіаторів, званих адипокінами 92. Однак препарати на основі TZD для сенсибілізації інсуліну мають багато побічних ефектів: троглітазон (Резулін) асоціювався з масивним некрозом печінки; розиглітазон (Avandia) та мураглітазон із посиленням серцево-судинних подій; і зараз піоглітазон асоціюється з раком сечового міхура 93. Ці побічні явища говорять про те, що ліки тіазолідиндіону можуть бути не безпечними в довгостроковій перспективі. Для лікування резистентності до інсуліну потрібно відкрити новий клас препаратів.

Висновки