Нефрологія - офіційне видання Іспанського товариства нефрології. Журнал публікує статті про основні або клінічні дослідження, пов’язані з нефрологією, високим кров’яним тиском, діалізом та трансплантацією нирок. Журнал відповідає положенням системи рецензування, завдяки чому всі оригінальні статті оцінюються як комітетом, так і зовнішніми рецензентами. Журнал приймає статті, написані іспанською або англійською мовами. Нефрологія відповідає стандартам публікацій Міжнародного комітету редакторів медичних журналів (ICMJE) та Комітету з етичних публікацій (COPE).

Індексується у:

MEDLINE, EMBASE, IME, IBEC, Scopus та SCIE/JCR

Слідкуй за нами на:

Фактор впливу вимірює середню кількість цитат, отриманих за рік за твори, опубліковані у виданні протягом попередніх двох років.

CiteScore вимірює середню кількість цитат, отриманих за опубліковану статтю. Читати далі

SJR - це престижна метрика, заснована на ідеї, що всі цитати не рівні. SJR використовує алгоритм, подібний до рейтингу сторінок Google; є кількісним та якісним показником впливу публікації.

SNIP дозволяє порівняти вплив журналів з різних предметних областей, виправляючи відмінності в ймовірності цитування, що існують між журналами різних тем.

хворих

ПРИРОДНА ІСТОРІЯ ГНМ

Диференціальним та характерним фактом MGN є те, що високий відсоток випадків спонтанно та за відсутності лікування стероїдами або іншими імунодепресантами виявляє повну або часткову ремісію нефротичного синдрому. Серія пацієнтів, опублікована в 70-80-х роках минулого століття, є дуже показовою в цьому плані, враховуючи, що більшість пацієнтів з ідіопатичним MGN, продемонстрованим за допомогою біопсії нирок, не отримували конкретного лікування. На основі цих серій та деяких інших, опублікованих нещодавно (розглянуто в 3), відсоток спонтанних ремісій може становити приблизно 30-45% випадків.

Навпаки, в іншому оцінюваному відсотку випадків (близько 30-35%) 3 розвивається прогресуюча ниркова недостатність, яка закінчується хронічним діалізом, якщо процес не можна змінити за допомогою ліків, як ми обговоримо пізніше. У рамках цієї несприятливої ​​еволюції необхідно було б виділити дві різні форми еволюції: змінний відсоток випадків, які ми могли б розмістити близько 20%, швидко розвивають ниркову недостатність протягом кількох місяців, а іноді починаючи з моменту встановлення діагнозу . Ці випадки, які ми могли б назвати, відповідно до їх перебігу, "агресивними ГНМ" або "швидко прогресуючими", завжди спостерігаються з масивною протеїнурією, що супроводжує швидке погіршення функції нирок 4,5. В іншому процентному змінні між 15-25%, розвиток ниркової недостатності відбувається повільніше, після тривалого періоду (років) нефротичної протеїнурії.

Ця еволюційна дихотомія 4 дуже характерна для MGN і представляє низку особливостей, що мають велике клінічне значення, які завжди слід враховувати при розробці глобальної терапевтичної схеми для цієї сутності:

Чи доброякісна (спонтанна ремісія), так і агресивна еволюція починають швидко визначатися у більшості пацієнтів: особливо в перші 12-24 місяці після початку захворювання наступає спонтанна ремісія або погіршення функції нирок . Бувають випадки з пізнішими визначеннями, але їх ймовірність з часом зменшується.

Development Розвиток ниркової недостатності постійно пов’язаний з наявністю масивної протеїнурії. У випадках з частковою ремісією (що визначається як протеїнурія більше 0,3-0,5, але нижче нефротичного діапазону 3,5 г/24 год), довгостроковий прогноз хороший6. Навіть у тих випадках, коли підтримується нефротична протеїнурія, але не більше 4-5 г/24 год і не супроводжується значною гіпоальбумінемією, рідко спостерігається швидке погіршення функції нирок, хоча в довгостроковій перспективі ймовірність повільно прогресуючої ниркової недостатності зростає .

Тому, спрощуючи різні еволюційні варіанти необробленого ВНМ, ми могли виділити три великі групи: 1) доброякісні, що характеризуються появою повних або часткових спонтанних ремісій. 2) агресивний або «швидко прогресуючий», що характеризується розвитком швидкої ниркової недостатності (через кілька місяців), що супроводжується масивним нефротичним синдромом, та 3) стійкою, яка підтримує нефротичний синдром протягом тривалих періодів часу, не спостерігаючи погіршення функції нирок, а також спонтанна ремісія. Також спрощуючи, кожен з цих варіантів представляв би приблизно 1/3 від загальної кількості пацієнтів з MGN. Логічно, що терапевтичний підхід повинен відрізнятися в цих різних еволюційних формах.

СПОНТАННІ ПОСИЛАННЯ В ГНМ

Як було згадано вище, між 30-45% випадків (великі відмінності від однієї серії до іншої) ремітує спонтанно, тобто без попереднього застосування стероїдів або імунодепресивних препаратів. Обов’язковим наслідком цього факту має бути встановлення періоду спостереження у всіх пацієнтів з МГН, якщо лише функція нирок не виявляє очевидного погіршення, яке не пов’язане з функціональними факторами. Протягом цього періоду спостереження слід призначити загальні заходи для лікування нефротичного синдрому: відносний відпочинок, безсольова дієта, діуретики залежно від розвитку пацієнта, лікування гіперліпідемії статинами та призначення АСЕІ або блокатора рецепторів. Ангіотензину ( ARB) для досягнення АТ нижче 130/80 мм рт.ст. та використання його антипротеїнуричного ефекту. Слід запобігати наслідкам гіперкоагуляції у пацієнтів з нефротичним синдромом (ризик тромбозу глибоких вен/легеневої тромбоемболії), використовуючи низькомолекулярні гепарини у пацієнтів з анасаркою або у лежачих пацієнтів.

Різні дослідження, особливо з групи Каттран, показали, що чоловіча стать, вік старше 50 років та наявність стійкої протеїнурії> 8 г/добу більше 6 місяців є поганими прогностичними критеріями, а отже, пов'язана з меншою ймовірністю спонтанної ремісії 7. Однак не виключено, що частота спонтанних ремісій при MGN зросла за останні роки, можливо, у зв'язку із загальним використанням з моменту встановлення діагнозу ACEI та/або ARB та статинів. У попередньому аналізі нашої групи (неопубліковані дані) ми спостерігали, що частота спонтанної ремісії була значно вищою серед пацієнтів, які рано отримували АПФЗ/АРБ, і що навіть пацієнти, які відповідали вищезазначеним поганим прогностичним критеріям, могли спонтанно ремітувати за відсутності імунодепресивних методів лікування.

Тривалість періоду спостереження при консервативному лікуванні важко визначити, враховуючи відсутність специфічних досліджень у цій галузі, але в клінічній практиці нашої групи ми ставимо його приблизно на 12 місяців. Однак у цих межах необхідна широка гнучкість, оскільки у випадках очевидної тенденції до зменшення протеїнурії, хоча вона все ще залишається в нефротичному діапазоні, зручно продовжити цей термін після першого року, щоб перевірити, чи входить пацієнт в мінімальна часткова ремісія без будь-якого агресивного лікування. Логічно, що якщо продовжити період спостереження, то збільшиться ймовірність спонтанних ремісій (хоча і все рідше з плином часу), а також специфічних ускладнень нефротичного синдрому та погіршення функції нирок. Отже, у випадках із стійкою масивною протеїнурією, без будь-якої тенденції до зменшення, з поганою переносимістю нефротичного синдрому, може бути доцільним скоротити період спостереження до 6-9 місяців 3 та прийняти рішення про конкретні терапевтичні заходи, які ми побачимо пізніше.

АГРЕСИВНІ ФОРМИ ВНМ

Попередня концепція консервативного спостереження повинна бути виключена з тих випадків, які, майже завжди пов'язані з масивною протеїнурією, ініціюють швидке погіршення функції нирок. Як і при спонтанних ремісіях, саме в перші 12-24 місяці після встановлення діагнозу найчастіше спостерігаються такі форми агресивного передлежання. Перш ніж встановлювати цей діагноз, слід виключити, що погіршення функції нирок зумовлене функціональними факторами (надлишок діуретиків, побічний ефект ACEI/ARB та ін.) Хоча відсутні перспективні контрольовані дослідження, спеціально спрямовані на цей тип У нас є історичні когортні дослідження, які показують поганий прогноз у випадках, коли не отримували імунодепресивних методів лікування, порівняно з лікуваними випадками 9,10. З нашого досвіду, 9 практично всіх історично нелікованих випадків прогресували до термінальної стадії ВЧ або померли, тоді як у лікуваних випадках виживання 8 років у нирках досягало 90%.

Який тип імунодепресивного лікування є кращим при цих агресивних формах? Найпопулярнішою схемою імуносупресії при MGN, безперечно, є схема групи Понтічеллі, заснована на стероїдах у високих дозах (непарні місяці), що чергуються з хлорамбуцилом (парні місяці) протягом 6 місяців 2. Ми використовували схему, подібну схемі Понтічеллі, але спрощену, призначаючи стероїди виключно перорально (преднізон 1 мг/кг/добу з поступовим зменшенням дози протягом 6 місяців) та хлорамбуцил (0,15 мг/кг/добу) протягом перших 14 тижнів. 9. Інші автори віддають перевагу стероїдам плюс циклофосфамід, що вводяться протягом тривалого часу, 10 беручи до уваги, що циклофосфамід продемонстрував кращу ефективність та безпеку порівняно з хлорамбуцилом у контрольованому дослідженні .

Препарати проти кальциневрину (циклоспорин) показали сприятливий ефект у випадках MGN із порушеннями функції нирок у проспективному контрольованому дослідженні 12. Однак, за нашим досвідом, лікування антикалциневринами у пацієнтів з нирковою недостатністю, особливо якщо вона швидко прогресує, є особливо складним, тому, за відсутності контрольованих порівняльних досліджень, ми віддаємо перевагу класичним імунодепресивним схемам (стероїди плюс хлорамбуцил або циклофосфамід ) у цих формах презентації.

Концепція, яка захищає тут 9,10 "специфічної або обмеженої" імуносупресії, тобто обмежена пацієнтами зі швидким погіршенням функції нирок, безумовно, є предметом дискусій, оскільки вона суперечить пропозиції (в основному, яку захищає Понтічеллі) щодо імунодепресивного лікування у всіх випадках із нефротичним синдромом без періоду спостереження, подібного запропонованому нами. Однак ми вважаємо за необхідне підкреслити, що ці терапевтичні підходи супроводжуються частими та серйозними несприятливими наслідками, 9 тому було б логічним обмежити їх застосування лише у тих випадках, що мають гірший розвиток. З іншого боку, група з Неймегена, Голландія, яка відстоює подібне до нашого відношення10, ретельним аналізом показала, що обмежувальне використання цих імунодепресивних схем взагалі не зменшує їх ефективності, тоді як звільняє їх від побічні ефекти цих препаратів у значної кількості пацієнтів, які спонтанно перейдуть до ремісії 10 .

ФОРМИ З ПОСТІЙНИМ НЕФРОТИЧНИМ СИНДРОМОМ

Як ми вже говорили раніше, приблизно в 1/3 випадків ГНМ буде демонструвати стійкий нефротичний синдром протягом багатьох років, не демонструючи спонтанної ремісії, але жодного погіршення функції нирок.

Як і у всіх терапевтичних аспектах ГНМ, також існує суперечка щодо найкращого ставлення до таких випадків. Чисто консервативне ставлення можна було б захищати, беручи до уваги можливість пізніх спонтанних ремісій, але, як ми вже говорили вище, така ймовірність з часом зменшується. Навпаки, структурні пошкодження, спричинені стійкою нефротичною протеїнурією, чітко підтверджуються в останні роки експериментальними моделями та клінічними дослідженнями 13 .

Дослідження Понтічеллі із схемою прийому стероїдів плюс хлорамбуцил або циклофосфамід продовжують залишатися обов’язковим посиланням, оскільки вони продемонстрували в перспективі та контрольовану ефективність лікування порівняно з необробленими 2,11. Нещодавно інше проспективне рандомізоване дослідження з тривалим періодом спостереження показало, що лікування стероїдами та циклофосфамідом перевершує лікування ЛГН. Однак, як ми вже говорили, основним недоліком цих досліджень є те, що вони включають усіх пацієнтів з нефротичним синдромом без попереджувального періоду спостереження та без загального застосування АПФЗ або АРБ, що на сьогоднішній день видається обов'язковим для всіх пацієнтів з протеїнуричними гломерулопатіями, такими як GNM.

Іншою терапевтичною альтернативою, яка була закріплена за останні роки у пацієнтів з нефротичним синдромом та підтримкою функції нирок, є антикальциневринові препарати. У багатоцентровому контрольованому дослідженні було показано, що пацієнти, які отримували стероїди та циклоспорин протягом 6 місяців, мали більш високий рівень ремісій (68% проти 22%), ніж у пацієнтів, які отримували лише стероїди. Через рік після призупинення лікування різниця була зменшена (43 проти 19%) через часті рецидиви при призупиненні циклоспорину, хоча вона все ще була значною 15 .

У нещодавно опублікованому іспанському багатоцентровому дослідженні 16 було показано, що монотерапія такролімусом при відносно низьких дозах (початкова доза 0,05 мг/кг/день) досягає значно вищої швидкості повних або часткових ремісій, ніж у нелікованої контрольної групи: 58, 82 та 94% на 6, 12 та 18 місяцях лікування у групі, яка отримувала лікування, проти 10, 24 та 35% у контролі. Важливою знахідкою було те, що кількість пацієнтів, вилучених через порушення функції нирок, була значно нижчою у групі, яка отримувала лікування (лише один пацієнт проти 6 у контрольній групі). Побічних ефектів такролімусу було мало, без відмінностей від контрольної групи. Однак після припинення прийому такролімусу нефротичний синдром знову з’явився у 47% пацієнтів, які вступили в ремісію із застосуванням препарату. Важливими новинками цього дослідження були введення такролімусу без супутніх стероїдів, вимога періоду спостереження у всіх пацієнтів для забезпечення стійкості нефротичного синдрому та введення АПФЗ або АРБ усім пацієнтам обох груп до і під час лікування період.

Щоб визначити, який тип імунодепресивного лікування (стероїди + цитостатики або антикальцинеуріни) є більш ефективним у цих випадках МГН, необхідно проспективне та контрольоване дослідження. Однак існують порівняльні пілотні дослідження, які показують кращий профіль антикальциневринових препаратів: більший відсоток ремісій, швидший початок ремісій та менше коротко- та довгострокових побічних ефектів 17,18 .

У нашому центрі, враховуючи накопичений досвід та добрі результати, ми лікуємо такий тип пацієнтів із стійким нефротичним синдромом такролімусом. Однак основною проблемою є рецидив після відміни препарату, який з’являється приблизно в половині випадків протягом наступних місяців після відміни препарату. Цей досвід подібний до досвіду, отриманого при дослідженні Катрану з циклоспорином 15, та досвіду інших останніх досліджень, які підтвердили ефективність такролімусу, але також супроводжуються частими рецидивами після лікування 19. Відновлення антикалциневринових препаратів, як правило, супроводжується новою ремісією, отже, є "антикальциневринозалежні" пацієнти, що спричиняє небезпеку довгострокової нефротоксичності.

Терапевтична альтернатива, яка дозволила б придушити антикалциневрин, як тільки буде досягнута ремісія, без рецидивів нефротичного синдрому мала б величезне значення для лікування цієї хвороби.

ФОРМИ З ХРОНІЧНОЮ НИРОЧНОЮ НЕДОСТАТОЧНІСТЮ АБО З НЕТОЛЕРГІЙНІСТЮ АБО БЕЗ РЕАКЦІЇ НА АНТИКАЛІКЕВРИНІКУ І ЦИТОСТАТИКУ

Не є виключним виявлення пацієнтів із встановленою ХНН ​​через пізні діагнози, попереднє неадекватне ведення або відмова пацієнта від рутинних методів контролю, необхідних при цій хворобі. З іншого боку, згадані до цього способи лікування, головним чином стероїди + цитостатики або антикальциневрини, не завжди є ефективними і іноді не терпляться пацієнтом. Саме в цих випадках нещодавно опубліковане багатоцентрове дослідження в нашій країні 20 продемонструвало ефективність мікофенолату, що вводиться як «рятувальна терапія» при різних захворюваннях клубочків: у випадках із MGN (n = 21), після 12 місяців лікування протеїнурія зменшилася від 7,9 ± 2,1 до 3 ± 1,4 г/24 год і 52% випадків вступили часткову ремісію зі стабілізацією функції нирок.

ІНШІ ТЕРАПЕВТИЧНІ ВАРІАНТИ

Останніми роками попередні дослідження описували можливу корисність ін’єкцій ритуксимабу та АКТГ у MGN 21,22. Ми вважаємо, що, хоча і дуже цікаві, ці варіанти повинні бути підтверджені перспективними контрольованими дослідженнями. Слід зазначити, що стероїди, які вводяться окремо, не спільно з цитостатиками або антикалциневриниками, не показали сприятливого ефекту в проспективних контрольованих дослідженнях 23 .

РЕЗЮМЕ ТА РЕКОМЕНДАЦІЇ