депресивний

  • реферат
  • вступ
  • Матеріали і методи
  • Клінічний зразок
  • Радіаційне дослідження
  • Дослідження PsyCoLaus
  • Фенотипові дані
  • генотипування
  • Радіаційне дослідження
  • Дослідження PsyCoLaus
  • Статистичний аналіз
  • результат
  • ІМТ та депресія
  • FTO та Log 10 BMI
  • Радіаційне дослідження
  • Дослідження PsyCoLaus
  • Взаємодія між FTO та ураженим станом
  • Радіаційне дослідження
  • Комбінований аналіз Radiant та PsyCoLaus
  • обговорення
  • Додаткова інформація
  • Файли зображень
  • Додаткова фігура 1
  • Документи Word
  • Додаткова легенда зображення
  • Додаткова таблиця 1
  • Додаткова таблиця 2

реферат

Ген жирової маси та ожиріння (FTO) у хромосомі 16q був опублікований кілька разів, щоб сприяти поширеним формам ожиріння людини. 5 У 2007 році дві групи незалежно визначили загальний мононуклеарний поліморфізм (SNP) у FTO (rs9939609), який був пов’язаний з ІМТ та підвищеним ризиком ожиріння дорослих. 6, 7 У тому ж році третя група, яка проводила дослідження ІМТ щодо геномної асоціації (GWA), також виявила варіанти FTO, сильно пов'язані з ІМТ та ознаками ожиріння. 8

Нещодавно асоціація FTO з ІМТ також відтворена у двох великих дослідженнях GWA, присвячених ожирінню. 9, 10 Ці два дослідження настійно підтримують зв'язок між варіантами FTO та ожирінням.

Дослідження на тваринах показали, що FTO широко експресується в мозку з високим вираженням енергетичного балансу ядер гіпоталамусу. Дослідження на людях також виявили, що алель ризику варіанту FTO (rs9939609) пов'язаний із збільшенням споживання енергії на 12, 13 та зниженням насичення, що означає FTO у регуляції апетиту.

У цьому дослідженні розглядається гіпотеза про існування загальних генетичних факторів між депресією та ожирінням. Зокрема, ми зосередились на вивченні впливу поліморфізмів у FTO щодо ІМТ на вибірку пацієнтів із депресією та здорових психіатричних контролерів, а також на моніторингу SNP, що демонструє найсильніші асоціації в незалежній популяційній когорті.

Матеріали і методи

Клінічний зразок

Радіаційне дослідження

Загалом 809 контрольних груп із Сполученого Королівства (313 чоловіків, 496 жінок; середній вік ± sd: 39, 9 ± 13, 71 рік) пройшли обстеження на довічну відсутність будь-яких психічних розладів за допомогою модифікованої версії плану історії. 20 Учасників було виключено, якщо взагалі або родичі першого ступеня коли-небудь відповідали критеріям депресії, біполярного розладу чи шизофренії, або якщо вони набрали 10 або більше балів за Інвентарем депресії Бека. 21

Усі випадки та засоби контролю мали біле європейське походження.

Дослідження PsyCoLaus

Вибірка є частиною дослідження PsyCoLaus, яке зосереджувалося на психіатричних симптомах у популяції когорти, яка спочатку оцінювалась на наявність серцево-судинних факторів ризику (CoLaus). CoLaus - це поперечне дослідження, в якому взяли участь 6188 особин Кавказу з великим фенотипом, випадковим чином вибрані зі списку населення Лозани (Швейцарія). Всім 35-66 років у вибірці CoLaus було запропоновано взяти участь у психіатричній оцінці в підгрупі PsyCoLaus (детальний опис див. Firmann et al. 22 та Preisig et al. 23). Вибірка PsyCoLaus включала 1296 випадків (431 чоловік, 862 жінки; середній вік ± sd: 49, 69 ± 8, 68 років), які відповідали життєвим критеріям MDD згідно з DSM-IV, як було оцінено діагностичним інтерв'ю для генетичних досліджень 24. 1690 суб'єктів PsyCoLaus (974 чоловіки, 724 жінки; середній вік ± sd: 50, 59 ± 8, 94 роки), які ніколи не відповідали критеріям MDD, були включені в якості контролю.

Усі дослідження були схвалені місцевими комітетами з етики та отримана письмова згода від усіх учасників.

У таблиці 1 узагальнено характеристики суб’єктів в обох дослідженнях.

Стіл в натуральну величину

Фенотипові дані

ІМТ визначався як вага (кілограми)/зріст (метри) 2. У дослідженні Radiant, інтерв’ю SCAN для випадків та телефонне інтерв’ю для інспекцій дали висоту та вагу, про які вони повідомили самі. У зразку PsyCoLaus вимірювали вагу та зріст із учасниками, які стояли без взуття у світлому внутрішньому одязі. 22 В обох зразках розподіл ІМТ був позитивно відхиленим. Тому ми перетворили дані в журнал 10 (ІМТ), щоб досягти більш наближеного до нормального розподілу.

генотипування

Радіаційне дослідження

Випадки депресії та контролю генотипували за допомогою мікросхем Illumina HumanHap610-Quad BeadChips (Illumina Inc., Сан-Дієго, Каліфорнія, США) Центральним національним де генотипу, як описано раніше. 25 Після застосування суворих критеріїв контролю якості для відсутніх генотипів, відхилення балансу Харді-Вайнберга та низької частоти алелів меншості, загалом 88 SNP, що охоплюють FTO (± 20 kbp з обох сторін, chr16: 52 295 376–52 705 882. UCSC березень 2006). ) були включені в аналізи.

Дослідження PsyCoLaus

Генотипування для депресивних подій та контролю проводили за допомогою чіпа Affymetrix 500K SNP (Affymetrix Inc., Санта-Клара, Каліфорнія, США). Генотипування докладно описано в дослідженнях CoLaus 22 та PsyCoLaus 23. IMPUTE v2.0 (Marchini J et al. Nature Genetics 2007; 39: 906-913) був використаний для імітації SNP, використаних у дослідженні Radiant, заснованому на популяції CEU HapMap (Фаза II, випуск 21).

Статистичний аналіз

В обох дослідженнях проводились Т-тести, щоб перевірити взаємозв'язок між ІМТ та статусом, що впливає.

У дослідженні Radiant лінійні регресійні моделі кількісних ознак проводили для кожного SNP, припускаючи адитивну генетичну модель для перевірки зв'язку між варіантами ІМТ Log та FTO. Спочатку аналізи проводили у всій вибірці, а потім окремо в депресивних випадках та контролі. Дотримуючись тих самих процедур, найбільш значущі SNP, пов’язані з ІМТ Log 10 у пробі Radiant, були проаналізовані в PsyCoLaus.

Статус, що зазнав впливу, стать та вік були включені як коефіцієнти в регресійний аналіз в обох дослідженнях. Основні компоненти використовувались для контролю можливого розшарування популяції. Ми включили центр виявлення як коваріат у дослідження Radiant. Ми також перевірили взаємодію між поліморфізмами FTO та ураженим станом на вплив на ІМТ Log 10.

Кількість ефективних/незалежних аналізів у даних Radiant було розраховано методом Galwey et al. 26 Значущість оцінювали шляхом ділення 0,05 на кількість ефективних тестів (розрахованих на 44, 8115), визначаючи поріг програм P 27 та Quicktest 28 у дослідженнях Radiant та PsyCoLaus.

Оскільки на сьогодні найбільш відомим поліморфізмом FTO, про який повідомляється в літературі, є rs9939609, ми використовували Beagle 29 для імплантації генотипів цього SNP у зразку дослідження British Radiant (1361 випадок; 813 контролю), використовуючи зразки HapMap CEU як еталонну панель. Два генотипованих SNP (rs8050136, rs3751812) знаходяться в абсолютному дисбалансі зв'язування (LD; r 2 = 1) з rs9939609, що дозволяє проводити імпутацію з високою достовірністю. (Див. Додаток Рисунок 1 для структури найбільш суттєвих варіантів LD).

Аналіз приписаних даних проводили з використанням значень дози гена. Регресійний аналіз з обчислюваним варіантом проводили за допомогою програмного забезпечення R.

Нарешті, ми провели аналіз взаємодії між найважливішими ОНП, пов’язаними з ІМТ log 10, та ураженим станом у комбінованих пробах Radiant та PsyCoLaus.

результат

ІМТ та депресія

У Radiant, як повідомлялося раніше в підгрупі тих самих даних 2, існував значний зв’язок між ІМТ та ураженим станом. У пацієнтів з депресією значення ІМТ були значно вищими порівняно з контролем як у чоловіків, так і у жінок (чоловіки: t = −5, 049, P = 0, 007; жінки: t = −8, 755, P 0, 01; PsyCoLaus: P> 10 -4).

Радіаційне дослідження

Після лінійної регресії між 88 поліморфізмами FTO та ІМТ Log 10, 9 з цих SNP, розташованих у першому інтроні гена, були найбільш суттєво пов'язані з ІМТ, використовуючи уражений стан, стать, вік та основні компоненти як коваріати. Хоча ці SNP в основному мають високий LD (рис. 1), умовний аналіз, проведений на найбільш значущих SNP (rs3751812), припускає, що вони представляють два незалежних сигнали. Один сигнал містить SNP rs7205986 та rs6499640, а інший сигнал - решту SNP. Лінійна регресія, проведена з урахуванням rs9939609 SNP у зразку Великобританії, яка також коригувала уражений стан, стать, вік та основні компоненти, дала значну асоціацію з log 10 ІМТ (β = −0,006, P = 0, 01149).

Показ P-значень -log для SNP, проаналізованих у гені FTO у пробі Radiant.

Повнорозмірне зображення

  • Завантажте слайд PowerPoint

Лінійна регресія в депресивній групі за статтю, віком, основними компонентами та коваріантним дослідженням показала докази асоціації тих самих дев’яти ОНП, які були пов’язані з ІМТ Log 10 у збірній вибірці. Крім того, зв'язок між цими ОНП та ІМТ був сильнішим при аналізі лише групи депресії порівняно з комбінованою вибіркою. Сім залишалися статистично значущими після корекції кількох тестів (див. Таблицю 2).

Стіл в натуральну величину

Жоден із SNP, протестованих на зв'язок між FTO та ІМТ Log 10, не досяг значущих значень P лише в контрольній групі. Результати комбінованого аналізу, аналізу випадків та контролю наведені на рисунку 1.

Що стосується статі, віку та основних компонентів, то rs9939609 асоціювався з log 10 ІМТ у депресивній групі (β = −0, 011, P = 0, 0007), але не в контрольній групі (β = 0,003, P = 0, 39 ).

Дослідження PsyCoLaus

З 10 найкращих SNP, пов’язаних з ІМТ в дослідженні Radiant, 8 мали дуже високу точність імпутації (rSqHat> 0,9) і були включені в аналіз асоціації. Лінійний регресійний аналіз у комбінованих випадках депресії та контролів дав шість SNP, які суттєво пов’язані з ІМТ Log 10, коли уражені умови, стать, вік та основні компоненти використовувались як коваріати. Результати, проведені лише в депресивній групі із статтю, віком та основними компонентами, включеними до моделі регресії, призвели до тих самих шести SNP, які суттєво пов'язані з ІМТ Log 10 (Таблиця 3). Як і в дослідженні Radiant, аналізи лише в контрольній групі не показали жодних значущих зв'язків з ІМТ Log 10 (Таблиця 3).

Стіл в натуральну величину

Взаємодія між FTO та ураженим станом

Радіаційне дослідження

Ми виявили значну взаємодію між генотипом та ураженим станом щодо log 10 ІМТ, і не виявили жодної значущої взаємодії із статтю (дані не наведені). Взаємодія між генотипом та ураженим станом спостерігалося у семи ОНП (P 30, 31, 32). Потім ми простежили наші висновки в популяційній когорті (PsyCoLaus) і виявили зв'язки між декількома ОНП в FTO та ІМТ, що узгоджується з попередніми Однак, цікавою новою знахідкою у зразку Radiant є те, що асоціацію, що спостерігається у всій пробі, можна віднести до групи депресії, причому жоден з SNP не був суттєво пов’язаний з ІМТ лише в контрольній пробі, а асоціація посилилася в аналіз самих пацієнтів у вибірці PsyCoLaus, рішуче аргументуючи, що це було випадковою знахідкою.

У нашому дослідженні є два потенційні обмеження. Перший - у зразку Radiant. Для розрахунку ІМТ використовували дані, про які повідомляли окремо. Навпаки, зріст та вага фактично вимірювались у зразку реплікації (PsyCoLaus), і була виявлена ​​однакова картина результатів. Друге обмеження полягає в тому, що поліморфізм FTO, який, як повідомлялося, найчастіше асоціюється з ІМТ (rs9939609) у попередніх дослідженнях, був тут віднесений, а не безпосередньо до генотипування. Навпаки, імпутація базувалася на двох генотипованих SNP (rs8050136, rs3751812), які знаходяться в абсолютній LD (r2 = 1) з rs9939609.

У дослідженні Radiant докази того, що спостережувана асоціація FTO-BMI є специфічною для зразка депресії, додатково підтверджуються взаємодією між варіантами FTO та ураженим станом. Ця взаємодія була виявлена ​​в семи ОНП, пов'язаних з ІМТ, і свідчить про те, що невідповідність контрольної проби навряд чи пов'язана з браком енергії. Це свідчить про те, що вплив гена FTO на ІМТ змінюється депресивним розладом. Взаємодія між варіантами FTO та ураженим станом, виявлене в даних Radiant, було додатково підтверджено комбінованими результатами, отриманими за зразками Radiant та PsyCoLaus.

Оскільки це було перше в своєму роді дослідження зв’язку між ІМТ та депресією, ми вирішили прослухати весь ген FTO. Однак докази асоціації з ІМТ, як і в попередніх недепресивних дослідженнях, зосереджувались на групі SNP, розташованих у першому інтроні гена. Попередні дослідження повідомляли про посилання на SNP, розташовані в тому ж регіоні. 6, 7, 8, 9, 10 Цікаво, що п’ять асоційованих ОНП (rs6499640, rs8050136, rs3751812, rs7190492 та rs8044769) у нашій вибірці також виявились геномно суттєво пов’язаними з варіаціями ІМТ у дослідженні Thorleifsson et al. 9 Два найважливіших ІМТ-асоційованих ОНП у дослідженнях Radiant та PsyCoLaus (rs3751812, rs8050136) знаходяться в абсолютній LD (r 2 = 1) з варіантом FTO rs9939609. Результати, отримані за цим приписаним варіантом в обох дослідженнях, рухаються в одному напрямку і підтверджують попередні висновки. 6, 7, 8, 33, 34, 35, 36, 37

У дослідженні Radiant у пацієнтів з депресією ІМТ був вищий, ніж у контрольних груп, що могло бути пов'язано з побічним ефектом лікування антидепресантами або через те, що люди з депресією мають меншу фізичну активність та/або збільшують споживання їжі. Неможливо подразнити ці ефекти у зразку Radiant, оскільки всі випадки отримували антидепресанти в певний момент. Нашу контрольну вибірку також перевіряли на наявність психічного розладу в анамнезі або родича першого ступеня. Це те, чого попередні дослідження, що вивчали ІМТ, ожиріння та FTO, не проводили, і могло б додатково пояснити, чому в нашій контрольній групі не спостерігалося жодної асоціації.

На відміну від цього, у вибірці PsyCoLaus не було статистично значущих відмінностей у ІМТ між депресивними подіями та контролем. Ці відмінності можуть відображати той факт, що Radiant є клінічно виявленою зразком переважно рецидивуючої депресії, і всі отримані випадки лікували антидепресантами, тоді як випадки PsyCoLaus були відібрані серед громади і, ймовірно, були менш важкою та широко визначеною групою, в якій був лише один епізод з них лише 37,5% випадків отримували антидепресанти. Примітно, однак, регресія ІМТ до стану антидепресантів не виявляла ознак асоціації (Р = 0,573), а також не було ніякого ефекту, коли антидепресант включався як коваріант при регресії ІМТ до FTO SNP. Ці висновки свідчать про те, що полегшуючий ефект депресивного розладу на асоціацію ІМТ/FTO навряд чи може бути результатом лише антидепресантів.

Альтернативним, але не обов'язково ексклюзивним поясненням є те, що депресія та ожиріння включають патофізіологічно перекриваються механізми. Гіпоталамо-гіпофізарно-адренокортикальна система контролює реакцію на стрес і бере участь в етіології депресії. 38 FTO сильно експресується в гіпоталамусі, гіпофізі та надниркових залозах, що свідчить про можливу роль у гіпоталамічній, гіпофізарній та наднирково-кортикальній осях, що беруть участь у контролі ваги. 39

Хоча кілька досліджень вивчали вплив варіантів FTO на ІМТ та зв'язок між ожирінням та лише психічними розладами, на думку авторів, це перше дослідження, яке одночасно вивчає взаємозв'язок між FTO, ІМТ та психічними розладами (депресія). Наші дослідження показують, що хоча асоціація спостерігається у всій вибірці, в анамнезі депресія, вплив FTO на ІМТ насправді зменшується. Результати, спочатку виявлені у великій клінічній вибірці випадків депресії та контрольних груп (Radiant), були відтворені в популяційній когорті (PsyCoLaus). Крім того, оскільки легкі форми депресії та симптоми депресії дуже поширені серед загальної популяції 40, можливо, такі симптоми послаблюють вплив FTO на популяцію в цілому і частково визначають, які з них мають варіанти FTO, що перебувають під загрозою. продовжуйте зайву вагу або ожиріння.