дослідження

  • предметів
  • реферат
  • вступ
  • Матеріали і методи
  • Опис дослідження
  • Статистичний аналіз
  • Мережевий аналіз
  • Імпутація цілого геному
  • результат
  • обговорення
  • Додаткова інформація
  • Документи Word
  • Додаткова інформація

предметів

  • Біполярний розлад
  • Дослідження широкого асоціації геному
  • Ожиріння

реферат

Біполярний розлад (BD) має високу спадковість, за оцінками, від 60% до 85%. 1, 2 Було проведено кілька досліджень асоціації геному (GWA) для виявлення загальних генетичних факторів ризику розвитку BD. Хоча варіанти алелів були ідентифіковані в різних генах, включаючи ANK3, CACNA1C та ODZ4, 3, 4, 5, 6, ці варіанти широко варіюються між дослідженнями і пояснюють дуже обмежену частину успадкування BD.

Вважається, що складні фенотипи, включаючи психічні розлади, такі як BD, включають велику кількість екологічних та генетичних компонентів, які взаємодіють із спалахами хвороб. Крім того, вони можуть поділяти варіанти генетичного ризику з іншими фенотиповими ознаками. Тому моделі, що включають відповідні фенотипові ознаки, такі як коваріати та взаємодіючі фактори ризику, слід враховувати при пошуку генетичних факторів, що сприяють складним фенотипам.

Зокрема, BD позитивно пов’язаний з багатьма фенотиповими ознаками, включаючи ожиріння (зазвичай визначається як індекс маси тіла (ІМТ)  30 кг/м 2), а отже, і з більш високим ІМТ, при цьому одне поперечне дослідження показало рівень ожиріння 41 % BD порівняно з 27% у пацієнтів без BD. 8 Ця супутня патологія має суттєві клінічні наслідки, оскільки кілька досліджень показали, що біполярні пацієнти з коморбідним ожирінням мають вищий психіатричний та загальний тягар захворювання та підвищену частоту рецидивів. 9, 10, 11, 12 Наприклад, ми виявили вищий рівень переїдання, вищий рівень самогубств та вищий загальний медичний тягар у пацієнтів із БД та вищим ІМТ, 12, що свідчить про те, що цей фенотип визначає клінічно важливу підгрупу. Крім того, ІМТ є успадкованою складною ознакою 13, яка також пов'язана з іншими психічними розладами, включаючи шизофренію, великий депресивний розлад та надмірне споживання їжі, 14, 15, що мотивує включення ІМТ у дослідження генетичних факторів ризику метаболізму та психіатрії фенотипи.

Позитивна зв'язок між BD та ІМТ (як показник ожиріння) поряд із успадкуванням BD та ІМТ свідчить про можливу взаємодію в генетичних механізмах, що лежать в основі цих ознак. Попередні дослідження GWA щодо діабету 2 типу (T2D) та резистентності до інсуліну пояснюють відмінності в ІМТ 16 та взаємодії однонуклеотидного поліморфізму (SNP) -BMI 17. Причиною цих досліджень було включення опосередкованої якості ожиріння, виміряного за допомогою ІМТ, до гетерогенної етіології таких фенотипів, як T2D та резистентність до інсуліну. 18 Що стосується впливу на ІМТ, ці дослідження виявили значні місця ризику. У T2D-аналізі у справі розшарування випадків боротьби з консорціумом Wellcome Trust Case Consortium відповідно до стану ожиріння, Timpson et al. 16 ідентифікував варіант TCF7L2 - відомий сильний ген сприйнятливості до T2D - раніше не був ідентифікований у всій когорті. Крім того, Manning et al. досліджував вплив SNP на інсулін натще, беручи до уваги ефект ІМТ, а також потенційні взаємодії SNP-BMI, та спостерігав шість нових значущих локусів всього геному (P 16, 17

Незважаючи на відомі кореляційні зв'язки між BD та ожирінням, ІМТ досі не був включений у дослідження GWA BD. Грунтуючись на обгрунтуваннях, подібних до тих, що використовувались у дослідженнях T2D, ми пропонуємо зменшити фенотипову гетерогенність BD, беручи до уваги відмінності в ІМТ між пацієнтами з BD та здоровими людьми, а також потенційні взаємодії SNP-BMI щодо сприйнятливості до хвороби BD. Використовуючи загальнодоступні дані попереднього дослідження GWA, проведеного Інформаційною мережею генетичних асоціацій (GAIN), 4, ми переоцінюємо генетичні асоціації з BD, включаючи дані про максимальну життєздатність ІМТ. Зокрема, ми провели аналізи GWA з урахуванням ІМТ та дослідили потенційні взаємодії SNP-BMI.

Матеріали і методи

Опис дослідження

Консорціум з вивчення геному біполярних розладів (BiGS) провів дослідження GWA щодо BD; дані доступні як частина даних GAIN BP у dbGaP 19 і раніше були описані Smith et al., 4 включаючи описи досліджуваних та процедури генотипування та контролю якості. Хоча дослідження BiGS/GAIN включало дані європейсько-американських (EA; N = 2035) та афро-американських (AA; N = 1015) суб'єктів, ми обмежили наш аналіз суб'єктами EA, щоб уникнути розшарування населення.

Протягом 18-річного періоду прийому на роботу в декількох установах було зареєстровано 1001 організацію BD. Усі випадки відповідали критеріям біполярного розладу I, як визначено DSM IV. Однак особи, яких набирали в різний час, опитувались у діагностичному інтерв’ю для генетичних досліджень 2, 3 або 4 (DIGS 2, 3, 4). Фактичний зріст (дюйми) та максимальна маса тіла протягом усього життя (фунти) були зібрані лише у DIGS 4, і тому окремо повідомлений максимальний ІМТ (макс. ІМТ) був доступний лише в підгрупі з 388 випадків ЕА. Поточна вага тіла та інші виміри маси тіла, крім максимальної маси тіла протягом життя, були недоступні.

Суб'єкти контролю заповнили окрему психіатричну анкету і були виключені, якщо вони відповідали діагностичним критеріям депресії або мали в анамнезі БД або психоз. Інспекції порівнювали з випадками за статтю та етнічною приналежністю. 4 Контрольна анкета збирала поточний зріст та максимальний час життя тіла, а дані ІМТ з максимальним значенням ІМТ використовувались для 1020 контролів ЕА.

Статистичний аналіз

Як уже зазначалося, аналізи обмежувались вибіркою ЕА, щоб уникнути двозначності щодо структури сукупності. Крім того, ми використали аналіз базових компонентів як гарантію подальшої корекції стратифікації популяції. 21 Ми оцінили чотири основні компоненти (ПК) і виявили, що жоден з них не асоціюється з BD або максимальним ІМТ (P> 0,5). З цієї причини звітні аналізи не коригуються для ПК. Графіки QQ використовувались для вимірювання ступеня інфляції статистики асоціацій та проводили аналізи чутливості, скориговані на найвищі геномні асоціації для першого комп'ютера.

Всі аналізи виконувались у R Statistics Software, версія 2.14.0 (//www.r-project.org/). Ми використали статистично значущий поріг P 22, і весь геном було зараховано до поетапних даних, використовуючи Impute 2.2.2, 23, використовуючи дані фазового геному (всі популяції) як еталонну панель. SNP з низькою якістю імпутації були видалені (доза R2

Манхеттенські ділянки для аналізу GWA. Для кожного SNP відкладається −log 10 (значення P) (вісь y) щодо хромосомного положення (вісь x) для ( a ) граничний ефект SNP з поправкою на ІМТ (відсутність взаємодії SNP-BMI), ( b ) Вплив взаємодії SNP-BMI та ( c ) спільний генетичний тест з урахуванням макс. ІМТ та потенційна взаємодія SNPxBMI.

Повнорозмірне зображення

  • Завантажте слайд PowerPoint

Інші сигнали найвищої асоціації включали rs17541406 у псевдогенному SEPHS1P2, нижче від MCTP2 (P = 1, 21E-6), з тією ж моделлю ІМТ-залежного генетичного ефекту. Варіанти в кодуючих білок регіонах оксидоредуктази домену WW (WWOX) (rs11150078, P = 1, 73E - 6) та CDH23 (rs1625975, P = 4, 16E - 6) також були високо оцінені та продемонстровано докази взаємодіючих ефектів (Таблиця) 1, малюнки 1b та ​​c).

Менший алель rs7690204 в області кодування білка GYPA виявляв граничний захисний ефект (коефіцієнт ймовірності = 0,65, P = 1,11 E-6; таблиця 1, малюнок 1a), але ніяких взаємодій SNP-BMI. Подібним чином два SNP, розташовані в міжгенній області вище за течією MARCKS, rs6934970 та rs17074473 (при дисбалансі зв'язування), також мають високу оцінку (P = 7, 08E-6 та P = 8, 23E-6, відповідно; Рисунок 1c) у аналіз граничного генетичного ефекту після корекції ІМТ, але не показав жодних доказів взаємодії з ІМТ. Зокрема, менший алель rs6934970 асоціюється з підвищеною ймовірністю BD після ІМТ (коефіцієнт ймовірності = 1,83, P = 8,5E-7; таблиця 1, малюнок 1a).

Статистика тестів асоціацій в аналізах GWA не була сильно завищена (λ = 1,04 для тесту на два ступені свободи, що дозволяє взаємодію ІМТ-SNP), вказуючи на те, що не було значного розшарування популяції. Після коригування для першого ПК результати мають лише незначні зміни, хоча величина ефектів деяких ОНП послаблюється (Додаткова таблиця 1). Графіки QQ для некорегованого та модифікованого ПК аналізу наведено в додатковому матеріалі (S1 та S2).

Канонічні шляхи з найвищим рейтингом, засновані на IPA, включали "синаптичну тривалу депресію", "сигналізацію α-білка G" та "синаптичну довготривалу потенцію" (таблиця 2). Найкращі мережі включають молекули, що беруть участь у зростанні та розвитку клітин, а також у розвитку та передачі сигналів серцево-судинної системи (рис. 2).

Стіл в натуральну величину

Мережа ІМТ - взаємодія генів, що бере участь у ризику захворювання на BD Мережа з найвищими оцінками, що включає багато генів з канонічного шляху "Ріст і проліферація клітин, розвиток та функціонування серцево-судинної системи, органічний розвиток", і четверта мережа балів, що включає багато генів з клітин "Розвиток клітин, ріст і проліферація клітин, скелет і канонічний шлях розвитку "Кістково-м'язові та функціональні функції представлені разом, щоб проілюструвати взаємодію між головними генами в нашому аналізі. Колір генів вказує на ступінь асоціації в наших аналізах: червоний = найнижче значення P, рожевий = низьке/середнє значення P, сірий = середнє значення P і білий = P> 0,001. Фігури вказують на тип гена/молекули ( цитокіни, транспортери, кінази тощо).). Суцільні лінії позначають прямі відносини, а пунктирні - непрямі. Примітка: Wnt, Wnt заплутаний рецептор, співрецептор LPR1, білки сигналу передачі цитоплазматичного сигналу та компоненти комплексу деструкції B-катеніну, AXIN1 та APC були додані до мережі для ілюстрації канонічного шляху Wnt вище за течією CTNNB1, GSK3B та TCF7L2 гени. перераховані в нашому аналізі.

Повнорозмірне зображення

  • Завантажте слайд PowerPoint

Приписані результати були подібними до результатів для спостережуваних генотипів, з більш щільними піками в найвищих оцінюваних показниках (Додаткова фігура S3 показує результати для двоступеневого аналізу свободи). При аналізі ефекту SNP з двома ступенями свободи, включаючи взаємодію BMI-SNP, спостерігався новий пік на хромосомі 3 (Додаткова таблиця 2). Цей пік знаходиться в міжгенній області нижче за TRIM42 і включає SNPs rs72977016, rs182827559 та rs60035994, всі з яких представляють рідкісні варіації (нижча частота алелів 24, 25, 26 і особливо локусу ризику T2D у дослідженнях, що стратифікують суб'єктів згідно ІМТ. 16 TCF7L Т-клітинний фактор/лімфоїдний підсилювач, який при транслокації ß-катеніну в ядро ​​активує експресію генів-мішеней нижче за течією від канонічного шляху Wnt/ß-катеніну.27, 28 Цей каскад трансдукції сигналу пов'язаний з багатьма захворюваннями - особливо рак - і критично бере участь у розвитку багатьох організмів, включаючи людину

Канонічний шлях Wnt/β-катеніну є критичним для різних аспектів нейропластичності 30 та нейрогенезу дорослих. 31, 32, 33 Дія стабілізаторів настрою на цей сигнальний шлях вважається непрямим доказом його участі у патофізіології БД. Наприклад, антидепресивний вплив літію на поведінку вважається вторинним у порівнянні з інгібуванням інактиватора β-катеніну GSK-3β 35, 36 за допомогою прямих 37, 38 та непрямих механізмів 39; Β-катенін має подібні ефекти з літієм у моделях гризунів. Також було висловлено припущення, що вальпроат пригнічує GSK-3β і, крім того, збільшує цілі канонічного шляху мРНК Wnt/β-катеніну в гіпокампі. Нещодавно нейрони, диференційовані від індукованих плюрипотентних стовбурових клітин хворих на шизофренію, показали змінену експресію багатьох компонентів у цьому шляху, включаючи різні ізоформи TCF/LF. 42 Крім того, кілька знахідок на тваринах пов'язували кілька етапів у цьому каскаді з депресивною та антидепресантною реакцією, спричиненою стресом. 43 Залучення TCF/LF до нервово-психічних розладів та T2D робить його реальним кандидатом на складний спільний генетичний ризик.

У нашому аналізі був високо оцінений варіант rs1625975 у CDH23, який є частиною надсімейства кадгеринів клітинних адгезійних глікопротеїнів. Було показано, що кілька кадгеринів пригнічують активність β-катеніну, 44 і тому негативно регулюються сигналом Wnt. Кілька генів, що кодують кадгерин та адгезійний глікопротеїн, були пов'язані з BD в генетичних дослідженнях. 46, 47, 48, 49, 50

Rs11150078 у WWOX представляє зворотний зв'язок із зв'язком, який спостерігається з TCF7L2, вказуючи на захисний ефект меншого алелю на ризик BD при збільшенні ІМТ. Ген WWOX кодує білок, який секретує фактори транскрипції, що беруть участь у новоутвореннях, 51 і дефекти широко вивчалися в літературі про рак. WWOX взаємодіє з багатьма сигнальними шляхами, включаючи Wnt, 52, але, наскільки нам відомо, раніше не було пов'язано з психічними розладами.

Мережевий аналіз IPA визначив взаємодію, яка з’єднує два найкращих наші гени, TCF7L2 та WWOX, та підкреслив інші гени, що мають потенційну актуальність, завдяки взаємодії з промоторами β-катеніну Jun та Rap1 та інгібітором GSK-3β: сигнальними каскадними молекулами Akt та Ерк (малюнок 2). Крім того, збагачена мережа "загибелі та виживання клітин" включає гени ризику BD CACNA1C, 6 CACNA2D1 та CACNB3 .

Це дослідження включало додаткову інформацію про макс. ІМТ в аналізі геному ризику BD у всьому геномі та виявив нові генетичні варіанти з біологічним значенням. Цікаво, що ми спостерігали генетичні асоціації з більшою статистичною значимістю, ніж оригінальні аналізи, незважаючи на те, що наші аналізи були обмежені тими, що мали максимально доступні дані ІМТ (тобто 388 випадків/1020 контрольних проти 1001 випадків/1034 контрольних). Ці результати свідчать про те, що ми досягли більшої потужності виявляти генетичні ефекти за рахунок зменшення неоднорідності завдяки інтеграції ключового коваріату. Загалом, найвищі оцінки SNP в наших аналізах значно відрізнялись від тих, про які повідомляли європейські американці у Smith and al. 4 Багато з розрахункових коефіцієнтів ймовірності для раніше повідомлених найвищих ОНП послаблюються в наших аналізах, припускаючи, що ІМТ може бути заплутаним фактором (Таблиця 3). Однак rs7690204 в GYPA був високо оцінений в обох дослідженнях. Насправді як rs7690204, так і rs10193871 в NCKAP5 (він же NAP5) показали сильніші захисні ефекти в наших аналізах ІМТ (Таблиця 3).

Стіл в натуральну величину

Важливо усвідомлювати, що ІМТ може бути більш посередницьким заходом, пов’язаним з іншими основними станами. Наприклад, багато найбільш ефективних препаратів для лікування БД, таких як нейролептики, пов’язані із збільшенням ваги. Наші аналізи не враховують поточного лікування, яке отримують у кожному конкретному випадку, а також збільшення ваги, яке могло бути пов’язане з цим лікуванням, і тому наші результати можуть бути сплутані з типом ліків або реакцією на лікування. Незважаючи на те, що доступна основна інформація про застосування антипсихотиків протягом усього життя, детальної інформації про супутнє вживання ліків, тривалість та дозування, відповідь на лікування та пов’язаний з цим набір ваги не було; рідко доступна така достовірна інформація під час ретроспективного дослідження, яке робить врахування сумбурних ефектів, таких як прийом ліків або відповідь на лікування, складним. Однак вивчення впливу вживання наркотиків та збільшення ваги, пов’язаного з лікуванням, на спостережувані зв’язки є важливою сферою для майбутніх досліджень.

Крім того, у нас не було даних про історію T2D у цьому дослідженні, і тому ми не могли дослідити, чи ІМТ може замінити схильність до T2D. На додаток до T2D, високий ІМТ міцно пов'язаний з багатьма захворюваннями та розладами, включаючи інші психічні розлади та супутні захворювання (такі як розлади харчової поведінки), а також порушення обміну речовин та хвороби серця, що ще більше ускладнює інтерпретацію наших результатів. Ідентифікація генетичних факторів, що корелюють із BD та BMI, є лише початком розуміння причинно-наслідкових біологічних та генетичних механізмів. Насправді, це дослідження вказує на можливість поширених генетичних факторів ризику між психічними ознаками та порушеннями обміну речовин, такими як BD та T2D, які суттєво перекриваються в попередніх аналізах мережі. 7 Хоча тут безпосередньо не досліджувались, поточне дослідження загальних генетичних факторів ризику множинних супутніх захворювань - плейотропних ефектів - може пролити світло на актуальність результатів цього дослідження. Подальші когортні та функціональні дослідження необхідні, щоб визначити складність цих зв’язків та зрозуміти взаємозв’язок між ІМТ та генетичною схильністю до BD.

Наскільки нам відомо, це дослідження є першим, хто одночасно вивчає генетичні фактори ризику BD та ожиріння у всьому геномі. У цьому дослідженні ми виявили багато біологічно значущих генетичних варіантів, які пов’язані з BD, беручи до уваги вплив максимального ІМТ. Потрібні подальші дослідження, щоб повторити та перевірити ці взаємозв'язки та визначити, чи мають ідентифіковані варіанти чи гени функціональну роль у сприйнятливості до захворювань. Щоб краще зрозуміти генетичну етіологію BD та ожиріння, необхідно дослідити складні генетичні взаємозв'язки, що включають коваріати та генетичні взаємодії.