Діабет, який веде себе як хвороба дорослих, але виникає у молодих людей через генетичні зміни, відомий як діабет типу MODY. У цій статті розглядається концепція та основні характеристики різних підтипів діабету MODY.
Вступ
Нещодавно було виявлено існування підтипу діабету, спричиненого мутаціями набору генів, що кодують транскрипційні регулятори бета-клітин; Цей підтип діабету зазвичай відомий як діабет типу MODY (зрілість початку діабету молодих) і його визнання мало важливі наслідки з клінічної та терапевтичної точок зору. Розуміння ролі генів MODY у розвитку та функціонуванні бета-клітин підшлункової залози відкрило двері для молекулярних маніпуляцій як нової стратегії лікування різних форм діабету (1).
В даний час на діабет 2 типу страждає близько 143 мільйонів людей у всьому світі і має ознаки зростаючої пандемії, і до 2025 року, як очікується, він зачепить 300 мільйонів людей (2). Середньорічні витрати на хворого на цукровий діабет в Іспанії складають 1300 євро, і в цілому вони становлять 4,5% від загальних витрат на охорону здоров'я в країні. Останнім часом було виявлено збільшення захворюваності на це захворювання у дітей; У США випадки діабету 2 типу у дітей та підлітків коливаються від 8% до 45% залежно від етнічної приналежності, з переважанням чорношкірих (3); Дані щодо захворюваності на це захворювання у дітей в Іспанії є рідкісними, і діабет 1 типу продовжує переважати у цій групі населення.
Концепція діабету MODY
Термін MODY відноситься до групи станів, що характеризуються сімейною некетотичною гіперглікемією з аутосомно-домінантним успадкуванням. Гіперглікемія у пацієнтів із MODY зазвичай виникає у дітей, підлітків або молодих людей і пов'язана з первинними дефектами секреції інсуліну. Гетерозиготні мутації шести генів спричиняють більшість випадків діабету типу MODY (4). Хоча остаточних епідеміологічних досліджень немає, вважається, що різні типи діабету MODY відповідають за від 2% до 5% випадків інсулінонезалежного діабету (5).
Цукровий діабет типу MODY визначається за такими критеріями: початок життя до 25 років принаймні у одного суб'єкта, аутосомно-домінантне успадкування з високою пенетрантністю та відсутність ознак важкої дефіциту інсуліну на ранніх стадіях захворювання (6, 7).
Діабет 2 типу та гени MODY
В даний час у різних країнах спостерігається зростання захворюваності на діабет 2 типу серед молодого населення, тому важливо знати, чи сприяють гени MODY ранньому розвитку цієї хвороби (8).
З генетичної точки зору, фундаментальна різниця між діабетом типу MODY та діабетом 2 типу полягає в схемі передачі: в той час як перший домінує за домінуючою менделівською схемою високої пенетрантності, діабет 2 типу демонструє чітку сімейну агрегацію, хоча без характерної менделівської картини. що узгоджується з його ймовірною полігенною та багатофакторною етіологією (1).
З іншого боку, хоча при діабеті MODY причинно-наслідкові мутації спричиняють серйозну втрату функції задіяного гена, при діабеті типу 2 існують послідовні варіації, що викликають незначні зміни в генній функції, і, ймовірно, потрібно багаторазове співіснування. варіанти в індивіда для прояву фенотипу (1).
Класифікація
Більшість випадків діабету MODY обумовлені гетерозиготними мутаціями 6 генів (4):
- Ген, що кодує фермент глюкокіназу: підтип MODY 2 (9).
- Печінковий ядерний фактор 4 альфа: підтип MODY 1 (10).
- Печінковий ядерний фактор 1 альфа: підтип MODY 3 (11).
- Фактор, що стимулює інсулін 1: підтип MODY 4 (12).
- Печінковий ядерний фактор 1 бета: підтип MODY 5 (13).
- Фактор нейрогенної диференціації 1, також званий бета-2: підтип MODY 6 (14).
Ймовірно, що існують також інші гени MODY, оскільки існують сім'ї з діабетом, які клінічно сумісні з цією модальністю, в яких маркери не тісно пов'язані з генами. локус Відомі MODY (15, 16).
Встановлено, що відносна поширеність різних підтипів MODY сильно варіюється в дослідженнях сімей з різних груп населення (4, 15, 18). У цьому сенсі підтип MODY 2 становить від 8% до 63% випадків, тоді як 3 підтип коливається від 21% до 64% з них; решта підтипів діабету MODY - це рідкісні порушення, описані лише у кількох сім'ях (4).
Генетичні підтипи MODY демонструють помітну клінічну неоднорідність з точки зору вигляду, тяжкості дефіциту інсуліну, перебігу, ступеня гіперглікемії, частоти мікросудинних ускладнень та існування інших відхилень, пов'язаних з діабетом (4).
Підтип діабету MODY 1
При діабеті підтипу MODY 1 змінений ядерний фактор 4 альфа гепатоцитів (NHF 4 альфа) (4, 11). NHF 4 альфа є членом надродини рецепторів-сирот для стероїдних і тиреоїдних гормонів, відповідальних за регуляцію експресії різних генів у печінці, нирках, кишечнику та на островах підшлункової залози; в останньому активність гена FNH 4 альфа бере участь у регуляції секреції інсуліну у відповідь на глюкозу (19, 20).
Поширеність діабету підтипу MODY 1 нижча, ніж у підтипів MODY 2 та 3, частіше серед населення Кавказу. Його частота як причини діабету 2 типу точно не встановлена, але, як кажуть, вона становить майже 0,25% усіх пацієнтів з діабетом 2 типу (20).
Регуляція експресії кількох генів, що беруть участь у метаболізмі глюкози, жирних кислот та холестерину, опосередковується активністю NHF 4 альфа (21, 22). У пацієнтів з цим типом діабету виявлено дефіцит стимуляції глюкозо-опосередкованої секреції інсуліну (20, 23). Мутації NHF 4 альфа пов'язані із змінами транспортера глюкози GLUT2, гліколітичного ферменту альдолази В та гліцеральдегід-3 фосфатдегідрогенази та піруваткінази в печінці, що призводить до зменшення аеробного гліколізу (24).
З клінічної точки зору, ранній дефіцит секреції інсуліну, гіперглікемія, мікросудинні ускладнення та рідко ожиріння є проявами діабету MODY 1 (20).
Підтип діабету MODY 2
Гетерозиготні мутації гена глюкокінази є поширеною причиною діабету підтипу MODY 2 (4). У цьому підтипі спостерігається специфічна зміна активації глюкокінази, яка досягає такого ступеня, що змінюються всі інші процеси локалізації та сенсибілізації інсуліну (8).
Глюкокіназа каталізує фосфорилювання глюкози в положенні 6 і відіграє вирішальну роль у регуляції та інтеграції метаболізму глюкози в бета-клітинах підшлункової залози та гепатоцитах. У першому метаболізм глюкози та секреція інсуліну сильно залежать від ферментативної активації глюкокінази, яка діє як датчик глюкози. Здається, цей самий фермент бере участь у механізмі, який безпосередньо регулює вивільнення глюкагону позаклітинною глюкозою.
Фетальна секреція інсуліну у відповідь на материнську глікемію відіграє ключову роль у зростанні плода, тому дефект чутливості підшлункової залози до глюкози, спричинений гетерозиготною мутацією гена глюкокінази, може зменшити ріст та вагу при народженні, а також спричинити гіперглікемію після народження . Діти з мутаціями гена глюкокінази мають малу вагу при народженні (20).
З іншого боку, підтип діабету MODY 2 з’являється у кожному поколінні, так що уражені особи - це діти постраждалих батьків, за винятком мутацій ново, а нащадки постраждалого батька мають 50% шансів народитися ураженими (20, 23). Найбільш постраждали етнічні групи - кавказці та азіати, хоча це рідко можна побачити в японській мові, не переважаючи за статтю. Ожиріння трапляється рідко (23).
Діабетики з підтипом MODY 2 поводяться так, ніби у них діабет 2 типу без мікро- або макросудинних ускладнень, і коли вони трапляються, у випадку дуже неадекватного контролю пацієнтів, вони мають дуже повільну еволюцію (8). У цих пацієнтів виявляється нормальна відповідь на секретагоги, що дозволяє спробувати медикаментозне лікування пероральними гіпоглікемічними препаратами (20).
Підтип діабету MODY 3
Мутації гена, що кодує фактор транскрипції FNH 1 alpha, спричиняють діабет підтипу MODY 3, що характеризується первинним дефектом секреції інсуліну (20). Втрата функції NHF 1 альфа призводить до серйозних дефектів секреторної реакції інсуліну на глюкозу та лейцин (11, 25, 26). NHF 1 альфа експресується в численних органах, таких як підшлункова залоза, печінка, нирки та кишечник (4, 20).
Хоча патофізіологія гіперглікемії при підтипі діабету MODY 3 недостатньо зрозуміла, мабуть, задіяні дефектний гліколітичний сигнал та аномальна продукція аденозинтрифосфату мітохондрій у бета-клітинах підшлункової залози (27, 28).
Підтип діабету MODY 3 переважає серед кавказького та японського населення, найчастіше віком діагностики є постпубертальний вік; гіперглікемія прогресуюча і важка, тоді як ожиріння не є поширеним явищем. Тяжкість гіперглікемії вимагає контролю за допомогою інсуліну та пероральних протидіабетичних препаратів, а судинні та нейропатичні ускладнення досить поширені. У пацієнтів з цією мутацією виявлено підвищену чутливість до сульфонілсечовини у порівнянні з пацієнтами з діабетом 2 типу (20).
Деякі міркування щодо використання сульфонілсечовини у цих пацієнтів включають наступне (29):
- Ці препарати можуть помітно поліпшити глікемічний контроль.
- Введення сульфонілсечовини може ускладнитися гіпоглікемією, що вимагає початкового використання дуже низьких доз сульфонілсечовини короткої дії.
- Відміна цих препаратів повинна бути поступовою, оскільки може статися значне погіршення рівня глікемічного контролю.
Підтип діабету MODY 4
Цей підтип діабету MODY пов'язаний з мутаціями фактора промотору гена інсуліну 1, IPF 1 (30), який є критичним елементом для ембріонального розвитку острівців підшлункової залози та для транскрипційної регуляції гістоспецифічних генів підшлункової залози. . Мутації цього гена можуть також сприяти сприйнятливості до розвитку діабету 2 типу (20, 31). Гомозиготні пацієнти мають важкий агенез або гіпоплазію підшлункової залози, так що хвороба проявляється дуже агресивним діабетом у пацієнтів молодше трьох місяців, у яких спостерігається повна відсутність або дуже важка гіпоплазія підшлункової залози. Пацієнти з гетерозиготом помірно знижують синтез інсуліну, поводячись як діабет 2 типу після пубертатного періоду, з меншою частотою і поширеністю мікроангіопатії. Підводячи підсумок, у гомозиготних пацієнтів дуже агресивний і важкий для контролю діабет 1 типу, тоді як у гетерозиготних пацієнтів пізній діабет (8).
Цей підтип діабету становить щонайменше 1% усіх випадків СУМОВОГО діабету (20).
Підтип діабету MODY 5
MODY 5 асоціюється з мутаціями гепатоцитарного ядерного фактора 1 бета, FNH 1 бета (20). Як і у випадку з іншими підтипами діабету MODY, діагноз ставлять до 25 років. Він характеризується дефектом секреції інсуліну і становить близько 1% випадків діабету MODY (32).
Спочатку цей підтип діабету MODY був описаний як асоціація діабету із початком захворювання та нефропатії, спричинених мутаціями гена, що кодує NHF 1 beta (13). Згодом в ізольованих клінічних спостереженнях були описані випадки гетерогенного фенотипу, такі як цукровий діабет, клінічно подібний до MODY 3, аномалії нирок, вади розвитку статевих органів та порушення функції печінки (32, 33). Мутація R177X у гені FNH 1 бета пов'язана з нефропатією та, можливо, потребою в інсуліні для контролю глікемії, разом з проліферативною діабетичною ретинопатією (20). Деякі звіти свідчать про те, що гепатоцитарний ядерний фактор 1 бета-фактор відіграє важливу роль у нормальному розвитку нефрону у плода людини, а при виникненні мутації виникає прогресуюче захворювання нирок (20).
Підтип діабету MODY 6
Цей підтип діабету MODY має свій початок у мутації фактора нейрогенної диференціації 1, яка також називається бета-2. Фактор нейрогенної диференціації 1 - це білок, який діє як регулятор розвитку підшлункової залози, тому мутація на цьому рівні перетворюється на зміну синтез білків, які втручаються у розвиток підшлункової залози (8, 20). Мутації цього гена викликають помірний або тяжкий діабет, причому в останньому вік початку змінюється (20). Пацієнти, як правило, страждають ожирінням та гіперінсулінемією натще - стан, який помітно посилюється після прийому їжі і ускладнює диференціальний діагноз між діабетом 2 типу, пов’язаним з ожирінням, та підтипом діабету MODY 6. Дуже корисним клінічним маркером є наявність акантозу нігряни або псевдоакантоз нігряни (8); клінічний вигляд цього ознаки показано на рис. 1.
 |
| Фігура 1. Акантоз нігряни. |
Інші підтипи діабету MODY
Для посилання на інші різновиди діабету MODY, у яких причинний ген ще не ідентифікований (34), ми говоримо про MODY X, припускаючи, що може бути більше одного підтипу, крім тих, які вже відомі.
Генетика діабету MODY: терапевтичні наслідки
Розуміння диференційованого фенотипу бета-клітин стало можливим завдяки відкриттю важливості транскрипційних регуляторів MODY у цих клітинах. Збій функції бета-клітин у осіб з гетерозиготними мутаціями цих генів дає однозначні докази важливості цих генів та має наслідки, які виходять за рамки захворювання MODY. як такі. Велика функціональна взаємозв'язок між різними задіяними регуляторами транскрипції є одним з найбільш вражаючих аспектів перших досліджень, спрямованих на розуміння фенотипу MODY (35). Це пояснює схожість результуючого фенотипу, коли відбуваються мутації в різних генах, і припускає існування раніше не підозрюваної складної регуляторної системи, яка в сукупності відіграє вирішальну роль у функції клітин, що продукують інсулін (1).
Дуже перспективним варіантом є штучна диференціація бета-клітин, яка буде використовуватися в якості клітинної замісної терапії діабету 1 типу (36). Цей тип штучних клітин повинен мати можливість виробляти та виділяти достатню кількість інсуліну, одночасно маючи інтактну систему регуляції FNH 1 alpha/FNH 4 alpha (37). З іншого боку, незначні мутації NHF 1 альфа, NHF 4 альфа та IPF 1, пов’язані з пізнім початком діабету типу 2, свідчать про те, що деякі компоненти транскрипційної мережі, пов’язані з діабетом MODY, можуть брати участь у патофізіології форм діабету типу 2 класичні (38).