тромбофілій

Вступ

Тромбофілія - ​​це порушення згортання крові збільшується ризик тромбозу. Він може передаватися у спадок або набувати, хоча як генетичні фактори, так і фактори зовнішнього середовища впливають на згортання крові та можуть взаємодіяти, викликаючи тромботичні епізоди.

Які існують типи спадкових тромбофілій?

У клінічній практиці найбільш оцінюваними спадковими факторами, які схильні до венозного тромбозу, є: генетичні дефіцити природних антикоагулянтів (антитромбіну, білка С і білка S) та генетичні поліморфізми "посилення функції" (фактор V Лейден та мутація генів протромбін). Ці дві останні нещодавно виявлені тромбофілії є загальними серед загальної популяції. Дослідження показали, що спадкові тромбофілії є помірними прогностичними факторами для першого епізоду венозної тромбоемболії (ВТЕ) і що їх значення обмежене при прогнозуванні повторних епізодів.

Чи поширені спадкові тромбофілії?, Як вони впливають на ризик тромбозу?

Більшість спадкових тромбофілій - це гетерозиготні дефекти. У таблиці узагальнено їх частоту та відносні ризики.

Таблиця - Відносні ризики та приблизна частота різних спадкових тромбофілій серед населення Великобританії

Поліморфізми посилення функції

Фактор Лейдена V
Найпоширеніша тромбофілія - ​​фактор V Лейдена. Частота його значно варіюється залежно від етнічного походження. У білих популяціях європейського походження частота становить приблизно 3-7%, подібно до тієї, що спостерігається в популяціях Середземномор'я та Близького Сходу. На відміну від цього, фактор V Лейден не зустрічається в Південно-Східній Азії, Японії та Африці на південь від Сахари, а також серед корінного населення Австралії.

Фактор V поліденізму Лейдена - мутація помилок. Результатом цієї мутації є те, що активований фактор V, фактор згортання крові, інактивується активованим білком С приблизно в 10 разів повільніше, ніж зазвичай, що призводить до збільшення вироблення тромбіну. Молекулярна основа цієї стійкості до активованого білка С була спочатку визначена дослідниками з Лейденського університету в Нідерландах.

Порівняно з неносіями, у носіїв гетерозиготного фактора V лейденський ризик ВТЕ у три-п’ять разів вищий протягом усього життя. Однак абсолютний ризик низький, оскільки лише 5% з цих людей перенесли епізод ВТЕ до 65 років. Приблизно 20% пацієнтів з неспровокованим першим епізодом ВТЕ є гетерозиготними носіями фактора V Лейдена. З незрозумілих причин цей фактор виявляється сильнішим фактором ризику тромбозу глибоких вен, ніж легеневої емболії. Ті, хто гомозиготний за фактором V Лейден, мають 10-кратний або більший ризик розвитку ВТЕ, ніж неносії. Однак, оскільки вони рідкісні серед населення, вони не вносять істотного впливу на глобальний тягар ВТЕ.

Було виявлено взаємодію з іншими факторами ризику розвитку ВТЕ, особливо комбінованими пероральними контрацептивами, замісною гормональною терапією та вагітністю. Однак абсолютний ризик розвитку ВТЕ під час прийому комбінованих оральних контрацептивів у 5% населення, що носить ген фактора V Лейдена, все ще занадто малий, щоб забезпечити плановий скринінг.

Мутація гена протромбіну
Мутація гена протромбіну є другою за поширеністю спадковою тромбофілією, де приблизно 1–2% білих популяцій європейського походження є гетерозиготними носіями. Мутація пов'язана із збільшенням ризику ВТЕ у два-чотири рази протягом усього життя. Виявляється приблизно у 5% людей з першим непровокованим епізодом ВТЕ.

Показники протромбіну збільшуються на 30% у гетерозигот і на 70% у гомозигот.

Природні дефіцити антикоагулянтів

Дефіцит антитромбіну
Гетерозиготні мутації гена антитромбіну, який раніше називали антитромбіном III, спричиняють дефіцит антитромбіну, що призводить до меншого інгібування фактора Ха і тромбіну, а отже - до збільшення генерації та активності тромбіну. Два основних типи дефіциту антитромбіну:

- тип I (кількісний дефект із зменшенням продукування нормальної молекули)
- тип II (якісний дефект, при якому сама молекула є ненормальною).

Дефіцит антитромбіну II типу можна розділити відповідно до місця молекулярного дефекту: місця зв’язування гепарину (яке має менший ризик тромбоутворення), реактивного ділянки або обох. На практиці важко розрізнити підтипи, тому слід провести консультацію з фахівцем.

Дефіцит антитромбіну І типу зустрічається рідко (0,02% населення), а гомозиготні мутації несумісні з життям. Ступінь підвищеного ризику розвитку ВТЕ, пов'язаного з дефіцитом гетерозиготного антитромбіну, залишається предметом дискусій. Різні плани досліджень дійшли різних висновків, причому оціночні відносні ризики коливаються від подібних до фактора V Лейдена до п’ятикратних ризиків. Деякі радять застосовувати концентрат антитромбіну у деяких пацієнтів із високим ризиком з дефіцитом антитромбіну та попередніх ВТЕ, які проходять процедури, де антикоагуляція повинна бути припинена. Такі ситуації трапляються рідко, і їх слід проконсультувати з фахівцем.

Дефіцит білка С і білка S
Білок С і білок S є залежними від вітаміну К. глікопротеїнами. Спадковий дефіцит будь-якого з них зменшує інактивацію фактора Va та VIIIa і, отже, збільшує вироблення тромбіну. Дефіцит білка С класифікується на тип I (кількісний) та тип II (якісний), хоча, на відміну від дефіциту антитромбіну, ризик тромбозу між різними типами є подібним. Так само існує дефіцит I і II типу, що характеризується нормальним рівнем білка S, але зниженням рівня вільного активного білка. Дефіцит типу III, що характеризується нормальним рівнем загального білка S, але був згаданий низький рівень вільного активного білка, що, ймовірно, являє собою погану продукцію (дефіцит типу I), не визнаний при менш чутливому тесті на загальний білок S.

Близько 0,3% населення відчуває дефіцит білка С. Оцінки ризику розвитку ВТЕ, пов’язаного з дефіцитом білка С, дуже мінливі. На відміну від дефіциту антитромбіну, дефіцит гомозиготного білка С, хоча і рідко, є сумісним із життям і проявляється як фульмінантна новонароджена пурпура або тромбоз мозкових вен.

Частота дефіциту білка S, ймовірно, становить близько 0,1%. Ризик ВТЕ, пов'язаний з цим дефіцитом, невизначений: сімейні дослідження показують, що ризик подібний до ризику, який спостерігається при дефіциті білка С, але демографічні дослідження свідчать про менший ризик.

Подвійна гетерозиготність

Можна успадкувати не одну тромбофільну тенденцію. Це частіше спостерігається у тих, хто гетерозиготно впливає на фактор V Лейдена та мутацію гена протромбіну. Хоча ці люди можуть мати більш високий ризик розвитку ВТЕ, ніж ті, хто гетерозиготний для одного гена, нещодавній мета-аналіз виявив, що ризик подібний до ризику лише фактора V Лейдена.

Яке значення має сімейна історія?

Оцінюючи ризики, пов'язані зі спадковими тромбофіліями у безсимптомних пацієнтів, важливо знати, що абсолютний ризик залежить не тільки від виявленої тромбофілії, але й від того, чи має пацієнт сімейну історію ВТЕ, що саме є фактором ризику. TEV. У сім'ях з тромбофілією у тих, хто не має сімейної тромбофілії, ризик ВТЕ все ще вищий, ніж у загальної популяції. Це свідчить про наявність у цих сім’ях інших спадкових або набутих факторів ризику, хоча в даний час їх неможливо ідентифікувати.

Як діагностується спадкова тромбофілія?

Дослідження спадкової тромбофілії включають низку складних тестів на згортання крові поряд з генетичним тестуванням (вставка)

Стандартні тести на спадкові тромбофілії та загальні набуті причини розладів

Протромбіновий час
Тривалий час при дисемінованій внутрішньосудинній коагуляції, захворюваннях печінки та терапії варфарином

Активований частковий тромбопластиновий час
Тривалий при дисемінованій внутрішньосудинній коагуляції, захворюваннях печінки, антикоагулянті вовчака та терапії гепарином

Антитромбінова активність
Низький рівень дисемінованої внутрішньосудинної коагуляції, захворювання печінки та нефротичний синдром або лікування гепарином або L-аспарагіназою

Активність білка С (хромогенна)
Низький рівень дисемінованої внутрішньосудинної коагуляції, захворювань печінки та терапії варфарином

Антиген проти вільного білка S
Низький рівень дисемінованої внутрішньосудинної коагуляції, захворювання печінки, реакція гострої фази, вагітність та лікування варфарином або естрогеном

Фактор V генотип Лейдена
Не впливає на клінічні проблеми або ліки

Мутація гена протромбіну
Не впливає на клінічні проблеми або ліки

Інтерпретація результатів може бути важкою. Слід уникати досліджень щодо тромбофілії під час гострої фази тромботичної події, оскільки кілька факторів можуть впливати на результати, а наявність спадкової тромбофілії не впливає на початкове лікування ВТЕ. Важливо знати, які ліки отримує пацієнт. Гепарин може знижувати рівень антитромбіну, а варфарин - знижувати рівень вітамін K-залежних білків, таких як білок С і білок S. Крім того, рівень білка S знижується за допомогою естрогенвмісних препаратів. Стан здоров'я пацієнтів також може впливати на тести на згортання крові. При дисемінованій внутрішньосудинній коагуляції та захворюваннях печінки значення природних антикоагулянтів знижуються. Під час вагітності білок S падає через естрогенів. Антитромбін може зменшуватися при нефротичному синдромі через альбумінурію. У новонароджених низькі значення антитромбіну, білка С і білка S, які зазвичай досягають значень для дорослих через 3-6 місяців.

Скринінг на спадкові тромбофілії включає вимірювання антитромбіну, білка С, білка S та тести на фактор V мутацій Лейдена та протромбіну. Протромбіновий час та активований частковий тромбопластиновий час допомагають виявити пацієнтів, які отримують антикоагулянти, а отже, інтерпретувати результати.

Слід зазначити, що більшість пацієнтів зі значеннями нижче традиційної нижньої межі (значення менше двох стандартних відхилень нижче середнього, тобто 1 із 40 пацієнтів) не матимуть спадкового дефіциту природних антикоагулянтів.

Коли слід перевіряти наявність спадкових тромбофілій?

Венозна тромбоемболія
Клініцисти можуть захотіти провести скринінг на спадкову тромбофілію у пацієнтів з ВТЕ та їхніх безсимптомних родичів з двох причин. По-перше, запропонувати тривалу антикоагуляцію до початкового випробування. По-друге, виявити безсимптомних членів сім'ї з підвищеним ризиком розвитку ВТЕ, щоб невідповідне втручання для всіх членів сім'ї можна було використати для зниження їхнього індивідуального ризику для ВТЕ. Однак чи ці міркування виправдані?

Тривалість антикоагуляції
Спадкові тромбофілії, схоже, відіграють лише незначну роль у тривалості лікування антикоагулянтами. Недавні британські рекомендації пропонують вивчати лише пацієнтів з непровокованими епізодами та сімейною історією тромбозів, які планують припинити антикоагуляцію.

Лікування безсимптомних родичів

Жінкам, які в анамнезі не провокували ВТЕ у родичів першого ступеня, не слід застосовувати замісну гормональну терапію, але якщо це вважається необхідним, може бути запропоновано трансдермальне лікування, яке, як видається, не має значного ризику ВТЕ.

Ризик венозного тромбозу, пов’язаного з вагітністю, слід оцінювати у вагітних жінок або тих, хто планує вагітність, і мати родича першого ступеня з неспровокованою або пов'язаною з естрогеном ВТЕ. Сюди слід віднести скринінг на тромбофілію, оскільки рекомендації Королівського коледжу акушерів-гінекологів пропонують пренатальну тромбопрофілактику, якщо у цих жінок спостерігається дефіцит антитромбіну, гомозиготність або подвійна гетерозиготність на спадкову тромбофілію, хоча рекомендації США рекомендують пренатальну тромбопрофілактику лише щодо спадкової тромбофілії. V мутація гена Лейдена або протромбіну. Тромбопрофілактику слід розглядати усім жінкам із сімейним анамнезом ВТЕ і вже відомою тромбофілією, особливо зважаючи на інші фактори ризику.

В'янення фіолетового кольору

Нечаста ситуація, коли тести на тромбофілію важливі, є у новонароджених з фульмінантною пурпурою, яка може бути спричинена дефіцитом гомозиготного білка С або білка С. Підтвердження діагнозу дозволяє проводити ранню замісну терапію, а також враховувати тривале лікування.

Артеріальні захворювання

Були згадані статистично значущі, але не клінічно важливі зв'язки між ішемічною хворобою серця та фактором V Лейдена та мутацією гена протромбіну. Важливість спадкових тромбофілій невелика щодо традиційних факторів ризику розвитку артеріальних захворювань.

Британські рекомендації вказують на те, що дослідження щодо спадкової тромбофілії не показані при захворюваннях артерій.

Захворюваність при вагітності

♦ Переклад та об’єктивний коментар: Доктор Рікардо Феррейра.