ОПИС

сироватці крові

Дутастерид - синтетичний азастероїд, який діє як специфічний інгібітор 5α-редуктази, внутрішньоклітинного ферменту, який перетворює тестостерон в дегідротестостерон. Застосовується при лікуванні доброякісної гіперплазії передміхурової залози.

Механізм дії: Дутастерид пригнічує перетворення тестостерону з 5 на -дегідротестостерон (ДГТ), який є андрогеном, відповідальним за початковий розвиток та подальшу гіперплазію передміхурової залози. Тестостерон перетворюється в ДГТ за допомогою ферменту 5-а-редуктази, який існує у вигляді 2 ізоформ типу 1 та типу 2. Ізофермент типу 2 активний головним чином у репродуктивних тканинах, тоді як ізофермент типу 1 також відповідає за перетворення. шкіри та печінки.

Дутастерид є конкурентоспроможним та специфічним інгібітором 5α-редуктази типу 1 та типу 2, з яким він утворює стабільний ферментний комплекс. Дисоціація цього комплексу оцінювалася в різних умовах "in vitro" та "in vivo" і є надзвичайно повільною. Дутастерид не зв’язується з андрогенними рецепторами людини.

Максимальний вплив добових доз дутастериду на зниження ДГТ залежить від дози і спостерігається протягом 1-2 тижнів. Через 1 та 2 тижні щоденного лікування 0,5 мг дутастериду концентрації ДГТ у сироватці крові знижувались на 85% та 90% відповідно. У пацієнтів з доброякісною гіперплазією передміхурової залози, які отримували дутастерид 0,5 мкг/день протягом 1 року, середнє зниження рівня ДГТ у сироватці крові становило 94%. Середнє збільшення рівня тестостерону в сироватці крові становило 19%, але залишалося в межах фізіологічного діапазону людини.

У пацієнтів з ДГПЖ, які отримували дутастерид 5 мг/добу або плацебо протягом 12 тижнів до трансуретральної резекції простати, середні концентрації ДГТ у тканині передміхурової залози були значно нижчими у групі дутастериду порівняно з плацебо (784 та 5793 пг/г, відповідно, стор

Дорослі чоловіки з діабетом 2 типу та генетично успадкованою дефіцитом 5α-редуктази також демонструють зниження рівня DHT. Ці чоловіки з дефіцитом 5α-редуктази мають малу передміхурову залозу на все життя і не розвивають ДГПЗ. За винятком асоційованих урогенітальних дефектів, наявних при народженні, клінічних відхилень, пов'язаних з дефіцитом 5a-редуктази, у цих осіб не спостерігалося.

Профіль ліпідів у плазмі та мінеральну щільність кісток оцінювали через 52 тижні 0,5 мг дутастериду один раз на день у здорових добровольців. Ніяких змін у мінералі кісткової тканини, виміряних за допомогою подвійної рентгенівської абсорбціометрії (DEXA), не спостерігалось порівняно з плацебо або базовим рівнем. Подібним чином на ліпідний профіль плазми (тобто загальний холестерин, ліпопротеїди низької щільності, ліпопротеїди високої щільності та тригліцериди) не впливав дутастерид. У відповідь на стимуляцію АКТГ клінічно значущих змін гормонів надниркових залоз не спостерігалось.

Фармакокінетика: Після введення одноразової дози дутастериду в дозі 0,5 мг у м’яку желатинову капсулу час до досягнення максимальних концентрацій дутастериду в сироватці крові (Tmax) наставав через 2–3 години. Абсолютна біодоступність у 5 здорових осіб становила приблизно 60 . При введенні препарату з їжею пікові концентрації в сироватці крові знижуються на 10-15%. Це зменшення не має клінічного значення.

Дутастерид має великий об'єм розподілу (від 300 до 500 л) і в значній мірі зв'язується з альбуміном у плазмі (99,0%) та кислотним альфа-1 глікопротеїном (96,6%).

У дослідженні здорових суб'єктів (n = 26), які отримували дутастерид по 0,5 мг/добу протягом 12 місяців, концентрація дутастериду в спермі становила 3,4 нг/мл через 12 місяців і була подібною до концентрації, отриманої в сироватці крові.

Дутастерид широко метаболізується в організмі людини. Дослідження "in vitro" показали, що дутастерид метаболізується ізоферментами CYP3A4 та CYP3A5. Обидва ізоферменти продукують метаболіти 4'-гідроксидутастериду, 6-гідроксидутастериду та 6,4'-дигідроксидутастериду. Метаболіт 15-гідроксидутастерид також утворюється CYP3A4. Дутастерид не метаболізується «in vitro» ізоферментами цитохрому P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP2E1. У сироватці крові людини у стаціонарному стані незмінний дутастерид, 3 основні метаболіти (4'-гідроксидутастерид, 1,2-дигідродутастерид та 6-гідроксидутастерид) та 2 незначні метаболіти (6,4'-дигідроксидутастерид та 15-гідроксидутастерид). "In vitro" метаболіти 4'-гідроксидутастериду та 1,2-дигідродутастериду є набагато менш потужними, ніж дутастерид, щодо обох ізоформ 5α-редуктази. Активність 6? -Гідроксидутастериду порівнянна з активністю дутастериду.

Дутастерид та його метаболіти в основному виводяться з фекаліями. Приблизно 5% виводиться у незміненому вигляді дутастеридом, а 40% - метаболітами, пов'язаними з дутастеридом (

від 90 до 90%). У сечі були виявлені лише сліди незміненого дутастериду (

Кінцевий період напіввиведення дутастериду становить приблизно 5 тижнів у рівноважному стані. Середня рівноважна концентрація дутастериду в сироватці крові становила 40 нг/мл через 0,5 мг/добу протягом 1 року. Після щоденного введення дози концентрація дутастериду в сироватці крові досягає 65% рівноважної концентрації через 1 місяць та приблизно 90% через 3 місяці. Через тривалий період напіввиведення дутастериду концентрації у сироватці крові залишаються помітними (більше 0,1 нг/мл) протягом 4–6 місяців після припинення лікування.

Педіатрична: Фармакокінетика дутастериду не досліджувалась у пацієнтів віком до 18 років.

Геріатрична: корекція дози необхідна для людей похилого віку. Фармакокінетику та фармакодинаміку дутастериду оцінювали у 36 здорових чоловіків у віці від 24 до 87 років після введення одноразової дози дутастериду у дозі 5 мг. У цьому дослідженні період напіввиведення дутастериду збільшувався з віком (приблизно 170 годин у чоловіків у віці від 20 до 49 років, приблизно 260 годин у чоловіків у віці від 50 до 69 років та приблизно 300 годин у чоловіків старше 70 років). З 2167 чоловіків, які отримували лікування дутастеридом у 3 клінічних випробуваннях, 60% були старшими 65 років та 15% старшими 75 років і старше. Загальних відмінностей у безпеці та ефективності між цими пацієнтами та пацієнтами молодшого віку не спостерігалось.

Раса: Вплив раси на фармакокінетику дутастериду не вивчався.

Ниркова недостатність: Вплив ниркової недостатності на фармакокінетику дутастериду не вивчався. Однак менше 0,1% дози рівноважного стану 0,5 мг дутастериду відновлюється в сечі людини, тому коригування дози у пацієнтів з нирковою недостатністю не передбачається.

Печінкова недостатність: Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику дутастериду не вивчався. Оскільки дутастерид широко метаболізується, його вплив може бути вищим у пацієнтів з печінковою недостатністю.

Токсичність: Дворічне дослідження канцерогенності проводили на мишах B6C3F1 у дозах 3, 35, 250 та 500 мг/кг/день для самців та 3, 35 та 250 мг/кг/день для самок. Вища частота розвитку доброякісних гепатоцелюлярних аденом спостерігалася при застосуванні дози 250 мг/кг/добу (290 разів перевищує максимальну рекомендовану дозу для чоловіка 0,5 мг) лише у мишей жіночої статі. Два з 3 основних метаболітів людини були виявлені у мишей. Експозиція цих метаболітів у мишей нижча, ніж у людей, або невідома.

У 2-річному дослідженні канцерогенності у щурів Wistar Han із дозами 1,5, 7,5 та 53 мг/кг/добу у самців та 0,8, 6,3 та 15 мг/кг/добу у самок, збільшення аденоми клітин Лейдіга у яєчка в дозах, що перевищують максимальну рекомендовану дозу (53 мг/кг/добу і вище). Збільшення частоти гіперплазії клітин Лейдіга також спостерігалось при 52-кратному рівні MRHD (доза 7,5 мг/кг/добу у самців щурів). Позитивна кореляція між проліферативними змінами в клітинах Лейдіга та підвищенням рівня циркулюючого лютеїнізуючого гормону була виявлена ​​з 5 інгібіторами альфа-редуктази і узгоджується з впливом на вісь гіпоталамус-гіпофіз. - тестикуляр після інгібування 5 альфа-редуктази. При застосуванні пухлинних доз рівень лютеїнізуючого гормону у щурів збільшився на 167%. У цьому дослідженні основні метаболіти людини вивчали на канцерогенність, приблизно в 1-3 рази перевищуючи очікуваний клінічний вплив.

Дутастерид вивчали на генотоксичність в аналізі бактеріального мутагенезу (тест Еймса), тесті хромосомних аберацій клітин СНО та мікроядерному аналізі щурів. Результати не вказували на будь-який генотоксичний потенціал вихідного препарату. Два основних метаболіти людини також були негативними, як у тесті Еймса, так і в скороченому тесті Еймса.

У дослідженні фертильності на самках щурів пероральне введення дутастериду в дозах 0,05, 2,5, 125 та 30 мг/кг/добу призвело до зменшення розміру посліду, посилення резорбції ембріонів та фемінізації плодів самців (зменшення аногенітальної відстані) з дози від 2 до 10 разів перевищують максимальну рекомендовану дозу (доза для тварин 2,5 мг/кг/добу або більше). Вага тіла плода також зменшувався при дозах, менших 0,02 від максимальної рекомендованої дози для щурів (0,5 мг/кг).

У щурів та собак багаторазове пероральне введення дутастериду призвело до того, що у деяких тварин спостерігалися ознаки неспецифічної оборотної токсичності, централізовано опосередкованої без гістопатологічних змін, пов’язаних із експозицією, яка в 425 та 315 разів перевищувала очікувану клінічну експозицію (вихідного препарату) відповідно.

ПОКАЗАННЯ ТА ПОЗОЛОГІЯ

Лікування симптоматичної доброякісної гіперплазії передміхурової залози (ДГПЗ) у чоловіків із збільшеною простатою:

  • Дорослі: рекомендована доза дутастериду становить 1 капсулу (0,5 мг), яку приймають один раз на день. .

  • Дорослі: рекомендована доза дутастериду становить 1 капсулу (0,5 мг), яку приймають 1 раз на день, і тамсулозин 0,4 мг, 1 раз на день.

Капсули слід ковтати цілими, не розжовувати і не розкривати, оскільки контакт з вмістом капсул може призвести до подразнення слизової оболонки ротоглотки. Дутастерид можна давати з їжею або без їжі.

Лікування золотої алопеції:

ПРОТИПОКАЗАННЯ ТА ЗАСТЕРЕЖЕННЯ

Дутастерид протипоказаний жінкам та пацієнтам із раніше продемонстрованою клінічно значущою гіперчутливістю (наприклад, важкі шкірні реакції, набряк Квінке) до дутастериду або інших інгібіторів альфа-редуктази.

Одночасне застосування дутастериду та тамсулозину також призводить до подібних змін у рівні PSA в сироватці крові, як монотерапія дутастеридом. .

У чоловіків у віці від 50 до 75 років з попередньою негативною біопсією на рак передміхурової залози та базовим значенням PSA від 2,5 нг/мл до 10,0 нг/мл, які протягом 4 років отримували дутастерид, спостерігалася більша частота (оцінка Глісона 8-10) рак передміхурової залози порівняно з чоловіками, які отримували плацебо (дутастерид 1,0% проти плацебо 0,5%). У 7-річному плацебо-контрольованому клінічному дослідженні з іншим інгібітором 5-а-редуктази (фінастерид 5 м) подібні результати спостерігались при оцінці раку передміхурової залози за шкалою Глісона 8-10 (фінастерид 1,8% проти 1,1% плацебо).

5 інгібіторів альфа-редуктази можуть збільшити ризик розвитку раку простати. Не встановлено, чи впливає ефект 5 інгібіторів альфа-редуктази на зменшення об’єму простати або фактори, пов’язані з цим, на результати цих досліджень. .

Перед початком лікування дутастеридом слід звернути увагу на інші урологічні захворювання, які можуть спричинити подібні симптоми. Крім того, можуть співіснувати доброякісна гіперплазія передміхурової залози та рак передміхурової залози .

Дутастерид класифікується до категорії ризику вагітності X. Дутастерид протипоказаний жінкам із фертильним потенціалом та під час вагітності. Дутастерид - інгібітор 5-альфа-редуктази, який запобігає перетворенню тестостерону в дигідротестостерон (ДГТ), гормон, необхідний для нормального розвитку чоловічих статевих органів. . Отже, дутастерид може завдати шкоди плоду при введенні вагітній жінці. Якщо цей препарат застосовується під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніла під час прийому, пацієнта слід повідомити про потенційний ризик для плода.

Аномалії в геніталіях плодів чоловіків є очікуваним фізіологічним наслідком пригнічення перетворення тестостерону в ДГТ інгібіторами 5-альфа-редуктази. Ці результати подібні до тих, що спостерігаються у немовлят чоловічої статі з генетичною недостатністю 5 альфа-редуктази.

Дутастерид всмоктується через шкіру. Щоб уникнути можливого впливу на плід, жінкам, які вагітні або можуть завагітніти, не слід обробляти капсули софтгель дутастериду. . Якщо контакт відбувається з розбитими капсулами, область контакту слід негайно промити водою з милом.

Дутастерид виводиться із спермою. Найвища виміряна концентрація дутастериду у спермі у лікуваних чоловіків становила 14 нг/мл. Припускаючи, що 50-кілограмовий вплив жінки на 5 мл сперми та 100% поглинання, концентрація дутастериду у жінки становила б приблизно 0,0175 нг/мл. Ця концентрація більш ніж у 100 разів нижча, ніж концентрація, яка викликає порушення статевих органів чоловіків під час досліджень на тваринах. Високе зв’язування дутастериду з білками в спермі людини (понад 96%) може зменшити кількість дутастериду, доступного для вагінальної абсорбції.

ВЗАЄМОДІЇ

Дутастерид в значній мірі метаболізується в організмі людини за допомогою ізоферментів CYP3A4 та CYP3A5. Вплив сильних інгібіторів CYP3A4 на дутастерид не вивчався. Через потенційну взаємодію слід дотримуватися обережності при призначенні дутастериду хронічним пацієнтам, які перебувають на лікуванні потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, ритонавіром).

Одночасне застосування верапамілу або дилтіазему зменшує кліренс дутастериду та призводить до збільшення експозиції препарату. Однак ця зміна експозиції дутастериду не вважається клінічно значущою. .

Введення одноразової дози дутастериду у дозі 5 мг, що супроводжується через 1 годину 12 г холестираміну, не впливає на відносну біодоступність дутастериду.

ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ

Найпоширенішими побічними реакціями, про які повідомляли у осіб, які застосовували дутастерид окремо або в комбінації з тамсулозином, були імпотенція, зниження лібідо, розлади молочної залози (включаючи чутливість та збільшення грудей) та порушення еякуляції.

Порушення еякуляції спостерігались у більшості суб’єктів комбінованої терапії (11%) порівняно з монотерапією (2%) або тамсулозином (4%).

Понад 4300 пацієнтам чоловічої статі з ДГПЖ було випадковим чином призначено отримувати плацебо або дутастерид по 0,5 мг на день протягом 2 років у 3 ідентичних, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях лікування з подальшим дворічним відкритим продовженням. Протягом періоду подвійного сліпого лікування дутастеридом було піддано 2167 пацієнтів, у тому числі 1772 - протягом 1 року та 1510 - протягом 2 років. Якщо включити відкриті розширення, 1009 осіб чоловічої статі піддавались дії дутастериду протягом 3 років, а 812 - протягом 4 років. Вік населення становив від 47 до 94 років (середній вік: 66 років), і більше 90% були білими .

Специфічного антидоту до дутастериду не існує. Тому у випадках підозри на передозування слід надати відповідне симптоматичне та підтримуюче лікування, враховуючи тривалий період напіввиведення дутастериду. .

ПРЕЗЕНТАЦІЯ

AVODART, м’які капсули з 0,5 мг дутастериду