Близько 25% людей мають варіант гена APOE APOE4, що збільшує ймовірність розвитку захворювання

Мадрид | 07 · 10 · 20 | 12:39

ризику

Поділіться статтею

ПЕТ мозку, що виявляє амілоїдні бляшки та білки тау при хворобі Альцгеймера. EP

Нові дослідження виявили докази цього найвидатніший ген ризику хвороби Альцгеймера може перервати процес основний у ключовому типі клітин мозку. Але в той же час, в знак того, як важливо заглибитися у складні шляхи поєднання генів, вони виявили, що збільшення експресії іншого гена, також асоційованого з хворобою Альцгеймера, у цих клітинах може допомогти полегшити проблему.

Близько 25% людей мають варіант APOE4 гена APOE, ставлячи їх до значно вищого ризику хвороби Альцгеймера, ніж ті, хто має більш поширену версію APOE3. Вчені десятиліттями працювали, щоб зрозуміти, чому це так.

Нове дослідження, опубліковане в журналі Cell Reports групою вчених з Інституту навчання та пам'яті Пікоуера при Массачусетському технологічному інституті та Інституту біомедичних досліджень Уайтхеда в США, виявляє, що в астроцитах, які є найпоширенішою ненейрональною клітиною мозку, варіант перешкоджає процесу ендоцитозу, що є одним з основних способів клітин вносити матеріали зовні.

Цей функціональний дефіцит може підірвати кілька життєво важливих функцій, які астроцити відіграють у мозку, дослідники відзначили, зокрема, як вони полегшують зв'язок між нейронами або підтримують гематоенцефалічний бар'єр, який суворо фільтрує те, що циркулює в мозку або поза ним.

"Ми визначили, що APOE4 накладає дефіцит ендоцитозу на астроцити"Пояснює Приянка Нараян, науковий співробітник Національного інституту охорони здоров'я США, який керував роботою, виконуючи докторантуру в лабораторіях покійної Сьюзен Ліндквіст, співробітника Інституту Уайтхеда, та Лі-Хуей Цай, професора нейронауки Пікоуера та відповідний автор дослідження.

"Цей ефект може мати ряд наступних наслідків, таких як поганий зв'язок з іншими типами клітин, погане видалення позаклітинного матеріалу або поганий підтримка метаболічного гомеостазу", - уточнює він.

Дослідження розпочалися в лабораторії Ліндквіста, який також був професором біології в Массачусетському технологічному інституті. Ліндквіст і Цай були тісними співробітниками. Після смерті Ліндквіста дослідницька група завершила роботу в лабораторії Цай MIT. Автором дослідження є zeжегож Сєнські з Інституту Уайтхеда.

В рамках своєї роботи команда також виявила це в астроцитах, що несуть APOE4, підвищена експресія асоційованого з Альцгеймером гена під назвою PICALM дефекти ендоцитозу.

"І APOE, і PICALM є генами ризику Альцгеймера, - пояснює Цай, директор-засновник Ініціативи старіння мозку в Массачусетському технологічному інституті. - Насправді цікаво, що два гени сходяться в ендоцитозі. Це свідчить про те, що дефектний ендоцитоз відіграє ключову роль в етіології хвороби Альцгеймера".

Протягом принаймні десятиліття дослідження показували зв’язок між хворобою Альцгеймера, APOE4 та блукаючим ендоцитозом, але не виявили конкретних механізмів. Команда шукала їх, а також шукала шляхи для усунення дефіциту шляхом серії лабораторних експериментів на культурах людських астроцитів, отриманих із стовбурових клітин, та генетично модифікованих дріжджах. Команда Цая зосередилася на астроцитах, оскільки вони виробляють найбільше білка ApoE в мозку.

Порівнюючи астроцити, які були ідентичними, за винятком варіантів APOE4 або APOE3, дослідники виявили кілька ознак порушення ендоцитозу, особливо на початку процесу, коли ключові білки помітно знижувались у клітинах, що містять APOE4.

Вони могли це безпосередньо спостерігати уражені астроцити були менш здатні приносити матеріали ззовні. Коли вони видалили ген APOE, вони більше не бачили дефекту раннього ендоцитозу, заявляючи, що проблема пов'язана з наявністю варіанту APOE4.

Проектуючи APOE3 та APOE4 людини в дріжджові клітини, команда Цая змогла повторити чіткі ознаки раннього ендоцитарного порушення APOE4. Це можливо тому, що функція настільки важлива для функціонування клітин, вона схожа або «збережена» у дріжджах та у людей. Як тільки вони зрозуміли, що можуть використовувати дріжджі як модель, вони можуть почати шукати білки ендоцитозу, які, якщо маніпулювати ними, можуть врятувати спостерігається дефект. Вони знайшли один: дріжджовий білок під назвою Yap1802p.

Коли вони змусили дріжджові клітини експресувати додатковий Yap1802p, ранні ендоцитозні білки вироблялися на нормальних рівнях, функція ендоцитозу працювала краще, і клітини APOE4, які не росли настільки здоровим, як клітини APOE3, демонстрували кращий ріст.

Важливо Зверніть увагу, що ген, що кодує Yap1802p, має аналог людини: PICALM. Дослідження показали, що PICALM відіграє складну, але значну роль у впливі на ризик хвороби Альцгеймера.

Завдяки своїм багатообіцяючим результатам у дріжджах команда дослідників звернулася до їх культур людських астроцитів. Надмірна експресія PICALM в астроцитах APOE4 відновлювала функцію раннього ендоцитозу, виміряну збільшенням споживання досліджуваних білків. Але вони також побачили, що надмірна експресія PICALM в астроцитах APOE3 спричинила дефект ендоцитозу, ілюструючи, що ефекти PICALM помітно змінюються на астроцити на основі варіанту APOE.

Незважаючи на те, що важко знайти препарати, які спеціально збільшують ендоцитоз, це дослідження може допомогти вченим та лікарям краще зрозуміти ризик пацієнтів, вважає Нараян.

"У нашому дослідженні ми бачимо, що в У контексті генотипу APOE4 збільшення PICALM може полегшити дефіцит раннього ендоцитозу -вказує на те. Враховуючи, що носії APOE4 становлять значну частку хворих на АД, ця функціональна взаємодія між APOE4 та PICALM може бути релевантною для оцінки рівня ризику захворювання. Він також наводить приклад того, як генетичний фон людини може взаємодіяти та потенційно модулювати згубні наслідки генотипу APOE4 ".

Крім того, командний метод туди і назад між культурами клітин людини і дріжджів, забезпечує спосіб визначити, як гени ризику AD впливають на клітинну біологію, і як інші гени можуть модулювати ці ефекти.