ГЕНЕТИКА ПРОГНОЗУВАННЯ

завантажити

ГЕНЕТИКА ПРИСУТНІСТІ ОЖИРЕННЯ: ненормальне накопичення енергії жирової тканини більше, ніж вивільнення одного мільярда дорослих із зайвою вагою понад 300 мільйонів ожирінь у XX. одна з найсерйозніших проблем охорони здоров'я 20 століття

ANOREXA NERVOSA OREXS: APPETITE OREXGEN: APPETITE ENHANCING ANOREX GENE: APPETITE REDUCING

BM = вага (кг)/зріст 2 (м)

ТОМУ ЩО ПОГОРОЮ ТОЛЬКОЮ ENN?

ТОМУ ЩО ПОГОРОЮ ТОЛЬКОЮ ENN?

ЧОМУ ПОГАРНИЙ ТУР? ХВОРОБИ ГОРІННЯ ІНСУЛЬТУ РАННІ ВАРТОВІ КАРДОВАСКАЛЬНІ ХВОРОБИ ДЕМЕНКА АРТИЗИ ДЕБЕТИЧНІ РЕПРОДУКТИВНІ ТРУДНОСТІ РАК Мануель Урібе Мексика 571,5 кг

Поширеність: 30% населення США страждає ожирінням (BM> = 30)

ФАКТОРИ ВИЗНАЧЕННЯ Поглинання енергії Генетична схильність Розподіл енергії Розподіл жиру Акреція Ожиріння Надмірна вага Витрати енергії Адипогенез

Сидячий час Куріння Пренатальні фактори Забруднюючі речовини Віруси Активність ПА Енергозабезпечення Генетична схильність Витрати енергії Розподіл енергії Сприятливий приріст жиру Адипогенез Ожиріння Надмірна вага Харчування Фізичне середовище Соціальне середовище

БМ ФЕНОТИП = ВПЛИВ НАВКОЛИШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА + ГЕНОТИПИ ОБЕЗОГЕННОГО ВИГОТУВАННЯ СЕРЕДОВИЩЕ ОБМЕЖЕННЕ СЕРЕДОВИЩЕ НЕ СУХУЩЕ ВТОРОМЛЕННЯ

РІК ВИМУЛЕННЯ ПОСОЛЬСТВА - САВЕРОЗНИЙ/ЕКОНОМІЧНИЙ (ЕКСПЛУАТАЦІЙНИЙ) ГЕНОТИП (Дж. Ніл, 1962) - НАШ ГУТОНИЙ ГЕНОТИП -УСТА (СОТФУ) ГЕНОТИП

Сімейний ризик СІМЕЙНІ ВИКЛИКИ 8 Пробанд БМ = 40+ 6 4 2 0 ee JH et al, JO, 1997 20 25 30 40 45 BM у родичів

РОЛЬ СТУЛІВ КОРОЛІВ У ШИРІ ОБРОБКИ ЖИРИ НЕЧАСТО ТОЛЬКИ ПОЖИВУЮТЬСЯ ОЖЕНЕНИМИ ЗА ТУЧНИХ ДИТЯЧИХ ДІТЕЙ БІЛЬШЕ, ніж

ПРИНЦИПНА ГЕНЕТИКА РІЗНОМАНІТІСТЬ гени середовище Моногенна висока пенетрантність

ШУКАННЯ ГЕНІВ ДО ВИГОДУВАННЯ

ПРОФІЛАКТИЧНИЙ ПОШУК ГЕНІВ ВІДВІЛЮВАННЯ ТІЛУ

ПОШУК ГЕНІВ КАНДАТУ Ген Позиція кандидата на ген Кількісна ознака ocus (QT) РЕАТОН ДО ФУНКТОНІВ

0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 90,0 Оцінка OD 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 Що таке QT? QT 0 см

Регіони геному з ожирінням QTs 1p Creighton FS Dutch FS Pima FS Quebec FS 2p San Antonio FHS Paris FS HERTAGE FS 2q Creighton FS HERTAGE FS 3q AA FS HERTAGE FS TOPS FS 4p Quebec FS Utah FS 4q Creighton FS H 5p AA FS TOPS FS Pima FS для Paris FS 6p AA FS Pima FS 7q Amish FS NHB FHS Quebec FS

Регіони геному з ожирінням QT 8q Сан-Антоніо FHS HERTAGE FS 9q HERTAGE FS Квебек FS 10p Аміші FS Голландський FS HERTAGE FS Париж-ілля FS Pima FS 13q NHB FHS Квебек FS 14q Amish FS HERTAGE FS TOPS FS 17q Квебек FS FS 18q Квебек FS Фінська FS Pima FS 20q Univ Penn FS Pima FS

ПОШУК ГЕНІВ ВІДКРИВАННЯ QT інвентаризація генів Кандидат генів Дикий тип та алельні версії ГЕН Варіанти послідовності Послідовність Популяційні дослідження ФУНКТОНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ Клінічні дослідження Трансгенні тварини дослідження клітин n vitro

МОНОГЕННИЙ ГЕН ТУРУ В ГЕНОМІ ЛЮДИНИ

РОДЖЕВИЙ РЕЖИМ МОНОГЕННОГО РОДЖЕННЯ Штам Наслідування Кодований білковий дефект Ожиріння (ob) Миша Рецесивний ептин Зупинення дефекту кодону/промотору при лептині Цукровий діабет (db) Миша Рецесивний рецептор ептину Дефект лепр Агуті жовтий (ай) Миша Домінантний Агуті Екортикостери Мелан Апоптоз у мозку? Жирова миша Рецесивна карбоксипептидаза Е Активність карбоксипептидази Е скасована Цукер/жир (фа) Щур Рецесивний рецептор ептину Дефект лепр Колецький (кол) Щур Рецесивний рецептор ептину Дефект лепр Повноцінний (ср) Щур Рецесивний рецептор ептину Дефект лепр

МОНОГЕННИЙ СТИМ ЛЮДИНИ Ген Ожиріння Вага при народженні Ендокринні аномалії Гіперфагія спадковість Хромосома ЕП Сильний Нормальний власний лептин Гіпогонадизм Високий тиреотропний гормон Високий інсулін + Рецесивний 7q31.1 Високий лептин 1p31 ЕПР Важкий? Дисфункція гіпофіза Гіпогонадотропний гіпогонадизм Симпатична дисфункція Високий інсулін + Рецесивний POMC Тяжкий Нормальний Пігментація рудих волосся Дефіцит АКТГ гіпокортизолізм ВС - MSH + Рецесивний 2р23,3 PC1 Важкий? Гіпогонадотропний гіпогонадизм Гіпокортицизм Високий рівень проінсуліну, низький рівень інсуліну Постпрандіальна гіпоглікемія? Рецесивна 5q1.5-2.1 Висока POMC MC4-R Важка нормальна Не спостерігається + Домінант 18q22 NROB2 Помірна Висока Легка гіперінсулінемія - Домінант 1p36.1 ЕР, лептин; ЕПР, рецептор лептину; POMC, про-опіомеланокортин; PC1, прогормон-конвертаза1; MC4-R, рецептор меланокортину-4; АКТГ, адренокортикотропний гормон; - МСГ, -меланоцитостимулюючий гормон.

ЕТИЧНЕ РЕГУЛЮВАННЯ ХАРЧОВОЇ КОМПАНІЇ

КОНТРОЛЬ ПИТАННЯ Вживання їжі HPOTAAMUS Споживання енергії орексигенний анорексиген -MSH ядро ​​arcuatus грелін шлунок лептин жирова тканина

мутації людини Дугоподібне ядро ​​ГІПОТААМУС Паравентрикулярне ядро ​​POMC epr R epr R GHR + - + α-msh β-msh NPY AGRP PC1 PC2 α-msh β-msh (?) - + AGRP - MC4-R TKRB SM1? BDNF Ventromedial Nucleus eptin nsulin Грелін Жирова підшлункова залоза Шлунок Енергетичний баланс тканина Mutch & Clement, 2006

АНОРЕКСГЕНІЧНІ ЗНАКИ EPTN EPTN RECEPTOR -MSH PROHORMON CONVERTASE 1 MEANOCORTN 4 RECEPTOR

ІНДИКАТОРИ EPTN EPTN: ЗНИЖЕНИЙ АПЕТИТ І ПРИСКОРЕНИЙ МЕТАБОЗМ АПЕТИТУ 7q31 cebp 5 1 2 * 3 3 10kb 1.9kb Gene = 18kb * cdna = 3.5 kb AAAA eptin eptin * 167 aa * 133aa Nature, 387, pp 903-8 1997 БЕЗ ЗАХИСТУ

EPTN RECEPTOR JEÚT JAK/STAT сигналізація

EPTN: РЕДУКТОР АПЕТИТУ І ПІДШИКНИК МЕТАБОЛІЗАЦІЇ ЖИРУ n м’язовий ептин активує 5 - АМПактивована протеїнкіназа (AMPK) у печінці, лептин знижує активність гена для стеароїл-коа-десатурази-1 (SCD-1)

ПЕРЕДАЧИ ІНДИКАТОРІВ РЕЦЕПТОРА EPTN НА ТРАНСМЕМБРАННОМУ/НТРАЦЕВАРНОМУ ДОМЕНІ

ДО ЕПТН-ТЕРАПІЇ Початкова вага тіла: в середньому 125 кг

3 МІСЯЦІ EPTN ТЕРАПІЯ

ЕПТН-ТЕРАПІЯ ЗА 10 МІСЯЦІВ Втрачена половина маси тіла!

POMC HPOTAAMUS споживання їжі Енергія споживання орексигенний анорексиген -MSH ядро ​​arcuatus POMC PC гелі н шлунок лептин MSH жирова тканина PROOPOMEANOKORTN

РОЗДІЛ ПОМС-ПОСТАНАЛЬНОЇ ТРАНЗАКЦІЇ NH 2 COOH АНТЕРОР ГОПОФІЗ N-темнальний JP ACTH Β-PH HPOTAAMUS γ 3 -MSH γ-ph α-msh CP γ 1 -MSH β-msh β-кінець 1-27 PC1 ПРОГОРМОНОВА КОНВЕРТАТА 1 PC2 ПРОГОРМОНОВА КОНВЕРТАТА 2 Розщеплення ГЕ

MSH: MEANOCTA STUDIO HORMON MC4-R: MEANOKORTN 4 RECEPTOR POMC ACTH MSH MSH ACTH MC1-R s MC2-R MC4-R s Евмеланіновий пігмент Синтез Шкіра Глюкокортикоїди Наднирники Інгібування прийому їжі Гіпоталамус

Аберрантні білки POMC у людини мутація ARG236GY у гені POMC призводить до ВЖИВАННЯ ВЖИВАННЯ у дітей

прогормон-конвертаза1 ПК1

PROCONVERTASE 1 ПОКАЗНИК СЕРЬЕЗНІ ПРОГРАМИ ПРОГОРМОНОВІ ПРОБЛЕМИ ЗРІВАННЯ (Проінсулін, POMC) Номер фракції O Rahilly et al, NEJM, 1995 & Jackson et al, Nature Genet 1997, Jackson, Nat Genet 2003

Меланокортин 4-рецептор MC4R

КОНТРОЛЬ ПИТАННЯ Прийом їжі HPOTAAMUS Споживання енергії орексигенний анорексиген -MSH ядро ​​arcuatus грелін шлунок лептин жирова тканина

305 EVFVTGVSENVVAANKNSCTT ESGNSVSVMDAVAFFYDNVDS VCSSASCSSADRYFFTTMFFT MAMASYVHMFMARHKRGSVTC AAWCSGVRKVTFFPAWCVVFV GTTAGKMNAGQRNYAFNYMCN SDPYAHSPMSTTVNAQYHNMS SYDASVCVPGTAGCPQNPYCV CFMSHYPNSVFEASHRYSSQF RSQERKTFKECCPGGCDSSRY HWNRGMHTSVNSTHRMKGGSE SCYGGDSYDSTFQADHSYF 5 249 10 15 20 25 151 131 120 127 70 63 42 80 90 97 105 137 145 163 174 168 195 179 211 253 242 260 281 298 55 185 267 235 201 216 30 35 40 KV 100 290308312 320 HSHCF * MCSMDTPTDPWQ - VTPSESS * YSPHTWSTQAV * SKTSRKVCRNSSNR NH2 COOH Позаклітинна внутрішньоклітинна Більше 90 мутацій гена MC4R викликають 2-3% причин ожиріння MC4R

Функціональні наслідки мутацій MC4R AGRP N - + ЕКСПРЕСІЯ МЕМБРАНИ МСГ nЗаклітинна ретенція => MC4R мутації 56% X C G Prot AC табір РЕЦЕПТОР ДІЯЛЬНІСТЬ? Слабкість мутації відповіді MSH MC4R 80% Вживання їжі Енергія гомеостаз зниження базальної активності => мутація MC4R 76%

POMC, MC4R, PC 1 ІНДИКАТОРИ 9-річний хлопчик - мутація MC4R 16-річний здоровий брат СЕРІОЗНИЙ ВПИС В РАННІМ ДИТИНСТВІ

ОРЕКСГЕНІЧНІ СНОГИ Марко Феррері: Гранде Буф/Велике ковтання

Нейропептид Y (NPY)

КОНТРОЛЬ ПИТАННЯ Вживання їжі HPOTAAMUS Споживання енергії орексигенний анорексиген -MSH ядро ​​arcuatus грелін шлунок лептин жирова тканина

НЕЙРОПЕПТДЕ-рецептор Y: Y1 & Y5 (GPCR) Стимулює споживання їжі (орексигенний) негативний енергетичний баланс активує нейрони нейронів NPY/AgRP, інгібує лептин та інсулін NPY/нейрони нейрону AgRP інгібує нейрони POMC, а GABA активує катаболічні процеси NPOMs/AgRP

КОНТРОЛЬ ПИТАННЯ Вживання їжі HPOTAAMUS Споживання енергії орексигенний анорексиген -MSH ядро ​​arcuatus грелін шлунок лептин жирова тканина

Грелін: Ендогенний іганд для рецептора секретагоги GH Шлунок та гіпоталамус стимулює секрецію GH Зменшує окислення жиру Стимулює надходження їжі (орексигенний) Синдром Прадера-Віллі: Хронічний голод, високі рівні плазми Грелін Вакцина проти ожиріння Gh

Попередник греліну GHREN 117AA (прегрегрелін) Розщеплення протеази та модифікація ацилу: 28AA зрілий пептид греліну Модифікація ацилу, головним чином модифікація н-октаноїлу, є важливою для діяльності греліну. S, сигнальний пептид.

Мутації гена препрогреліну/греліну G274A Arg51Gln eu72met Exon 1 Exon 2 Exon 3 Exon 4 Зрілий продукт греліну

Вплив місця розщеплення греліну на сайт розщеплення сигнального пептиду * 1 MPSPGTVCSGMWDAMAGSSFSP 30 Зрілий продукт продукту греліну Arg51Gln мутація 31 EHQRVQQRKESKKPPAKQPRAAGWRPE 60 C-термінал-центр обробки 61 DGGQAEGAEDEDFFGFGFG

OREXN, MCH, ENDOKANNABNODOK

OREXN Orexin-A, Orexin-B, препро-орексин, рецептор 130 AA: OX1R & OX2R (GPCR) НАРКОЕПСА ТА ІНТЕЛІГЕНТ УПРАВЛІННЯ ТРИВОГОЮ І ЕНЕРГЕТИКОЮ

ЗМІСНО-КОНЦЕНТРУЮЧИЙ ГОРМОН MCH, 19AA Прогормон: Pmch-рецептор: MCHR1 & MCHR2 (GPCR) MCH ДОРОГА: ТИСНІ МИШИ MCHR1- KO: ШКІРНІ МИШИ

ENDOCANNABNODS анандамід та 2-арахідоніл-гліцериновий рецептор: CB1 каннабіноїдний рецептор (GPCR) Стимулює споживання їжі (орексигенний) Потенційні препарати для антагоністів CB1 при ожирінні

Синдроми Менделієвого успадкованого ожиріння (41 шт.) Синдром Назва (довідка) Клінічна гетерогенність Трансмісія oci/Гени М'язова Гіпотонія Прадера-Віллі Розумова відсталість Гіперфагія Гіпогонадизм Низький зріст Автосомно-домінантний імпринт 15q11 SRNPN Мікро делеція Hernet B ретинопатія Полідактика Психічна ретардація BB ) шаперон Білок MKKS (Chr 20) Білки циліарних клітин Alström Hearn Nature Genet 2002 Collin Nature Genet 2002 Міокардіопатія Сенсорний дефіцит (ретинопатія, глухота) Дисліпідемія, діабет Аутозоміка рецесивна 2p14 AMS1 BS ehman ower Nature genet 2002 Хворобливе ожиріння, епілепсія .3/Рослинний гомеодомен, як ген пальця

БАНДЕТНИЙ СИНДРОМ (BBS)

BBS: COPATTA Ім'я окусу Генний білок BBS1 11q13 BBS1 Циліарний білок (мутація M390R 80%) BBS2 16q21 BBS2 Циліарний білок BBS3 3p13 BBS3 G-ADP рибозилювання BBS4 15q22 BBS4 PCM1 рекрутування (білок перицентриолярного матеріалу) BBS5 2-синтез BBS5 BBS7 4q27 BBS7 Циліарний білок (близький до BBS 1 і 2) BBS8 14q32 BBS8 (TTC8) Рухливість клітин (первинні вії) BBS9 7p14 PTHB1 регулюється Парагормоном BBS10 12q BBS10 Білок Шаперонін (новий) * BBS11 9q33.1 BBS11? Непідтверджений білок BBS12 4q27 BBS12 Шаперонін (новий) *

Майже у всіх наших клітинах є рухомі або первинні війки

Порушення функції регулювання руху (BBS7,8)

Еволюція в статусі генної карти людського ожиріння 1994 95 96 97 98 99 00 01 02 03 Одногенний а) - - - 2 6 6 6 6 6 6 менделівський 8 12 13 16 16 20 24 25 33 41 розлади QT тварин 7 9 24 55 67 98 115 165 168 183 QTs людини - - - 3 8 14 21 33 68 139 Кандидат 9 10 13 21 29 40 48 58 71 90 гени а) Кількість генів, а не кількість мутацій, складених з дослідження ожиріння Серія