пошкодження печінки

В
В 		В

Мій SciELO

Індивідуальні послуги

Журнал

  • SciELO Analytics
  • Google Scholar H5M5 ()

Стаття

  • Іспанська (pdf)
  • Стаття в XML
  • Посилання на статті
  • Як цитувати цю статтю
  • SciELO Analytics
  • Автоматичний переклад
  • Надішліть статтю електронною поштою

Показники

  • Цитується SciELO
  • Доступ

Пов’язані посилання

  • Процитовано Google
  • Подібне в SciELO
  • Подібне в Google

Поділіться

Клінічний журнал сімейної медицини

версія В онлайновій версії ISSN 2386-8201 версія В друкованій версії ISSN 1699-695X

Преподобна Клін Мед Фам В т.3 В No 3 В Альбасете Жовтень В 2010

СПЕЦІАЛЬНА СТАТТЯ

Гепатотоксичність препарату

Індукована лікарськими засобами гепатотоксичність

Франциско Техада Сіфуентес до

аптечний відділ, Управління первинної медичної допомоги Альбасете (Іспанія).

Ключові слова: Токсичність наркотиків, хвороби печінки, індуковані наркотиками хвороби печінки.

Травма печінки, спричинена ліками, рекреаційними препаратами або нестандартизованими медичними засобами (такими як рослинні продукти), стає серйозною проблемою охорони здоров'я, яка зачіпає пацієнтів, лікарів, фармацевтичну промисловість та державні регулятори. Ураження печінки, спричинене наркотиками, є найпоширенішою причиною смерті від гострої печінкової недостатності і становить приблизно 10% випадків гострої печінкової недостатності у всьому світі. Гепатотоксичність є найчастішою несприятливою подією лікарського засобу, що призводить до відмови від перспективних нових кандидатів на ліки на етапі доклінічного або клінічного розвитку, неможливості отримати лікарські дозволи контролюючих органів та відкликання або обмеження лікарських засобів, що відпускаються за рецептом, після первинного схвалення. Основна маса інформації походить від випадків, про які повідомляється контролюючим органам система спонтанної звітності (жовта картка) та тих, що публікуються в медичних журналах, але це, мабуть, лише "вершина айсберга". Розпізнавання та діагностика гепатотоксичності часто бувають важкими та затримуються через необхідність виключити більш поширені конкуруючі причини пошкодження печінки.

Ключові слова: Токсичність наркотиків, хвороби печінки, медикаментозне ураження печінки.

Вступ

Епідеміологія

Етіопатогенез


Фігура 1. Метаболізм ліків у печінці.

Фактори ризику

Секс. Класично більший ризик гепатотоксичності приписується жіночій статі, головним чином у деяких різновидів, таких як хронічний гепатит або токсичність, що виробляється деякими препаратами, такими як галотан, альфа-метилдопа, тетрациклін, нітрофурантоїн та диклофенак. На відміну від цього, гепатотоксичність азатіоприну, як видається, частіша у чоловіків 11. Однак нещодавня публікація не показує суттєвих відмінностей у частоті гепатотоксичності між обома статями, за винятком переважання чоловіків у похилому віці та більшої частоти жінок у пацієнтів з фульмінативною печінковою недостатністю 24 .

Метаболічні та гормональні фактори. Деякі метаболічні та гормональні фактори, такі як ожиріння, гіпотрофія, вагітність та гіпертиреоз, збільшують ризик токсичності печінки від деяких препаратів 2. Прикладом вищезазначеного є підвищений ризик НТХ, вторинного по відношенню до галотану та метотрексату, у пацієнтів із ожирінням та/або з іншими факторами, пов’язаними з патогенезом неалкогольного стеатогепатиту. Навпаки, недоїдання збільшує ризик отруєння ацетамінофеном, ймовірно, пов’язане з виснаженням глутатіону.

Алкоголь. Споживання алкоголю збільшує гепатотоксичний потенціал таких препаратів, як метотрексат, ізоніазид, галотан, кокаїн та парацетамол. Механізм складний і може поєднувати індукцію ізоформи CYP2E1, яка бере участь у метаболізмі цих речовин, виснаження внутрішньоклітинного глутатіону (результат прямого гальмування його синтезу) та недоїдання, яке часто супроводжує хронічний алкоголізм.


Таблиця 1. Препарати, у яких поява травми печінки
асоціюється із введеною дозою.

Види гепатотоксичних травм

A. Гостра травма печінки

1. Печінково-клітинна травма (цитолітична, цитотоксична) характеризується ізольованим збільшенням АЛТ, що перевищує вдвічі верхню межу норми, або співвідношенням АЛАТ/ФП, вираженим у кратних значеннях верхньої межі норми більше 5. Симптоми, як правило, неспецифічні, як правило що моделює гострий вірусний гепатит. Це найчастіша форма HTX і може бути зумовлена ​​як внутрішнім механізмом (парацетамол), так і своєрідним механізмом. Біопсія печінки зазвичай виявляє різну ступінь запалення та некрозу, переважно центрилобулярну. Іноді це може призвести до фульмінантного гострого гепатиту із смертністю без трансплантації печінки близько 90%. Найважливішим прогностичним фактором для цієї еволюції є продовження лікування після розвитку жовтяниці. Зазвичай відновлення займає 1-3 місяці після припинення лікування.

2. Холестатична травма проявляється ізольованим збільшенням лужної фосфатази (FA), що перевищує вдвічі верхню межу норми, або співвідношення аланінамінотрансферази/лужної фосфатази (ALT/FA) менше 2. Цей тип травми може бути двома типи:

Ця класифікація застосовується лише до синдромів гострої токсичності печінки (менш ніж за три місяці еволюції) і має приблизно відповідність із ураженням печінки, каналікулярним та гепатоканалікулярним холестазом відповідно.

B. Хронічна травма печінки

RAH визначаються як хронічні, коли біохімічні відхилення зберігаються понад три місяці. Стійкість ураження печінки може бути наслідком тривалого впливу відповідального продукту або продовження гострого пошкодження. Незважаючи на те, що ліки вважаються класично відповідальними менш ніж за 1% випадків хронічних захворювань печінки та цирозу, останні дослідження показують, що цей показник вищий. Хронічні ураження можуть бути невоспалітельними (активний хронічний гепатит, схожий на аутоімунний), холестатичними, стеатозними, внаслідок фосфоліпідозу, фіброзу та цирозу печінки, судинних уражень, гранулематозних або новоутворень.

Клініко-патологічні прояви

Як було раніше описано, експертна група Міжнародної консенсусної групи визначила пошкодження печінки як підвищення рівня АЛТ або загального білірубіну до подвоєної верхньої межі норми або комбіноване підвищення рівня АСТ, ФА або загального білірубіну за умови, що одне з них перевищує подвоєне значення верхня межа нормальності 2. Як правило, рівні, що в 3 рази перевищують верхню межу норми, розглядаються як чутливий, хоча і неспецифічний, ознака значного ураження печінки, оскільки така ступінь підвищення спостерігається лише у 0,2-1% пацієнтів. З іншого боку, незначне біохімічне збільшення цих ферментів, що супроводжується нормальним рівнем білірубіну, свідчить про незначну зміну характеру.

Діагностика гепатотоксичності

Через відсутність клінічних критеріїв або специфічних маркерів у більшості випадків діагноз представляє справжню проблему для професіоналів на основі клінічного судження 31. Це означає, що встановлення причинності відбувається через послідовний "покроковий" процес, який вимагає високого показника клінічної підозри та ґрунтується на непрямих доказах впливу агента з гепатотоксичним потенціалом, виключення інших причин альтернативи пошкодженню печінки та наявність "позитивних" критеріїв, що підтверджують діагностику HTX (рисунок 3).


Малюнок 3. Діагностичний алгоритм при «поетапній» оцінці справ
захворювання печінки із підозрою на гепатотоксичність (Andrade та ін.).

Докази впливу наркотиків та оцінка гепатотоксичного потенціалу

Сумісна часова шкала

Виключення альтернативних причин пошкодження печінки

Виконання додаткових обстежень чи досліджень буде залежати від клінічних умов та наявності певних симптомів, наприклад, результатів серології сифілісу, коли спостерігається непропорційне збільшення лужної фосфатази, або у пацієнтів, які в анамнезі мали ризик.

Позитивні критерії

Після виключення альтернативних причин захворювання печінки діагностичну ймовірність HTX можна підсилити, аналізуючи наявність проявів гіперчутливості та інших позитивних клінічних критеріїв, оцінюючи розвиток картини після суспензії збудника, наявність позитивне повторне опромінення, виявлення сумісних патологічних уражень та виявлення конкретних фармакологічних ознак у біологічній картині ураження. Наявність позапечінкових проявів, таких як ураження шкіри (висип, синдром Лайєлла або синдром Стівенса-Джонсона), лихоманка, гематологічні прояви (еозинофілія, гранулоцитопенія, тромбопенія або гемолітична анемія) та ураження інших органів (нирок та підшлункової залози), що свідчить про гіперчутливість до наркотики. Однак, оскільки ці ознаки зустрічаються в меншій кількості випадків (23% випадків Іспанського реєстру гепатотоксичності), їх чутливість дуже низька.

Стратегії моніторингу та контролю функції печінки

Є деякі лікарські засоби, в яких відомо, що існує ризик відносно частого пошкодження печінки або що цей ризик може бути пов’язаний із тяжкістю, в яких визначено стратегії моніторингу та контролю функції печінки, щоб спробувати уникнути розвитку серйозні травми. У таблиці 3 ви можете побачити рекомендовані контролі, які слід проводити, і ставлення до них відповідно до отриманого результату.


Таблиця 3.В Широко використовувані препарати, де необхідний моніторинг
закриття функції печінки. TFH = тест функції печінки (включає AST,
АЛТ, лужна фосфатаза, загальний білірубін); > 3N = значення 3 рази вище
верхня межа норми.


Таблиця 4.В Класифікація основних систем атрибуції причинності.

Бібліографія

2. Бенічу С. Критерії лікарських розладів печінки. Звіт про міжнародну консенсусну зустріч. J Гепатол. 1990; 11: 272-6. [Посилання]

3. Biour M, Poupon R, Grange JD, Chazouilleres O. Лікарська гепатотоксичність. 13-е оновлене видання бібліографічної бази даних про пошкодження печінки та наркотики, пов’язані з наркотиками. Gastroenterol Clin Biol.2000; 24: 1052-91. [Посилання]

4. Девіс М, Вільямс Р. Печінкові розлади. В: Девіс Д.М., вид. Підручник побічних лікарських реакцій. Оксфорд: преса Оксфордського університету; 1977. с. 146-172. [Посилання]

5. Temple RJ, Гіммель MH. Безпека нещодавно затверджених препаратів: наслідки для призначення. ДЖАМА. 2002 1; 287: 2273-5. [Посилання]

6. Ларрі Д. Лікарські захворювання печінки. J Hepatol 2000; 32: 77-88. [Посилання]

7. Sgro C, Clinard F, Ouazir K, Chanay H, Allard C, Gilleminet C та ін. Частота травм печінки, спричинених наркотиками: французьке популяційне дослідження. Гепатологія. 2002; 36: 451-5. [Посилання]

9. Знизу FJ, Монтеро Д, Мадурга М, Гарка Родрігес Л.А. Гостра та клінічно значуща медикаментозна травма печінки: популяційне дослідження на основі випадків контролю. Br J Clin Pharmacol. 2004; 58: 71-80. [Посилання]

10. Dossing M, Sunne J. Розлади печінки, викликані наркотиками. Захворюваність, управління та уникнення. Drug Saf. 1993; 9: 441-9. [Посилання]

11. Остапович Г., Фонтана Р. Дж., Шіодт Ф. В., Ларсон А, Даверн Т. Дж., Хан Ш. та ін. Результати проспективного дослідження гострої печінкової недостатності в 17 центрах вищої медичної допомоги в США. Ann Intern Med 2002; 137: 947-54. [Посилання]

12. Вільямс Р. Класифікація, етіологія та міркування щодо результатів при гострій печінковій недостатності. Semin Liver Dis. дев'ятнадцять дев'яносто шість; 16: 343-8. [Посилання]

13. Остапович Г., Лі В.М. Гостра печінкова недостатність: західна перспектива. J Гастроентерол Гепатол. 2000; 15: 480-8. [Посилання]

14. Pessayre D, Larrey D, Biour M. Лікарська травма печінки. У: Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N, Rizzeto M, Rodes J, редактори. Оксфордський підручник з клінічної гепатології, 2-е вид. Оксфорд: преса Оксфордського університету; 1999. с. 1261-315. [Посилання]

15. Lucena MI, Andrade RJ, FernÃndez MC, Pachkoria K, PelÃЎez G, Duran JA, et al. Детермінанти клінічної експресії гепатотоксичності амоксицилін-клавуланату: Проспективна серія з Іспанії. Гепатологія. 2006; 44: 850-6. [Посилання]

16. Циммерман HJ. Шкідливий вплив ліків та інших хімічних речовин на печінку. 2-е вид. Філадельфія: Ліппінкотт Вільямс і Вілкінс; 1999. [Посилання]

17. Прочитайте WM. Індукована лікарськими засобами гепатотоксичність. N Engl J Med. 1995; 333: 1118-27. [Посилання]

18. Пессайр Д. Роль реактивних метаболітів у індукованому лікарськими засобами гепатиті. J Гепатол. дев'ятнадцять дев'яносто п'ять; 23 Додаток 1: 16-24. [Посилання]

19. Ларрі Д, Пейдж УП. Генетична схильність до медикаментозної гепатотоксичності. J Гепатол. 1997; 26: 12-21. [Посилання]

20. Хофт Р.Х., Бункер JP, Гудман Х.І., Грегорі П.Б. Галотановий гепатит у трьох пар близькоспоріднених жінок. N Engl J Med. 1981; 304: 1023-4. [Посилання]

21. Krahenbuhl S, Brandner S, Kleinle S, Liechti S, Straumann D. Хвороби мітохондрій являють собою фактор ризику індукованої вальпроатом фульмінантної печінкової недостатності. Печінка. 2000; 20: 346-8. [Посилання]

22. Mehra R, Murren J, Chung G, Smith B, Psyrri A. Важка токсичність, спричинена іринотеканом, у пацієнта з поліморфізмом уридиндифосфату глюкуронозилтрансферази 1A1. Клін Колоректальний рак. 2005 рік; 5: 61-4. [Посилання]

23. Белай Е.Д., Брезі Й.С., Холман Р.К., Хан А.С., Шахріарі А, Шонбергер Л.Б. Синдром Рейє в США з 1981 по 1997 р. N Engl J Med. 1999; 340: 1377-82. [Посилання]

24. Russo MW, Galanko JA, Shrestha R, Fried MW, Watkins P. Трансплантація печінки при гострій печінковій недостатності внаслідок лікарської травми печінки в США. Печінка Transpl. 2004; 10: 1018-23. [Посилання]

25. Teoh NC, Farrell GC. Гепатотоксичність, пов’язана з нестероїдними протизапальними препаратами. Clin Liver Dis. 2003; 7: 401-13. [Посилання]

26. Прочитайте WM. Індукована лікарськими засобами гепатотоксичність. N Engl J Med.2003; 349: 474-85. [Посилання]

27. Воткінс П.Б. Ідіосинкратична травма печінки: проблеми та підходи. Токсикол Патол. 2005 рік; 33: 1-5. [Посилання]

28. Бьорнссон Е. Лікарська травма печінки: правило Хай переглянуто. Clin Pharmacol Ther 2006; 79: 521-8. [Посилання]

29. Meier Y, Cavallaro M, Roos M, Pauli-Magnus C, Folkers G, Meier PJ, et al. Частота медикаментозного ураження печінки у стаціонарних пацієнтів. Eur J Clin Pharmacol 2005; 61: 135-43. [Посилання]

30. Марія В.А., Вікторіно Р.М. Імунологічне дослідження печінкових лікарських реакцій. Клін Експ Алергія. 1998; 28: 71-7. [Посилання]

31. Ніренберг Д.В. "Чи спричинив цей препарат гепатит мого пацієнта?" та відповідні запитання. Ann Intern Med.2002; 136: 480-3. [Посилання]

32. Капловіц Н. Лікарські розлади печінки: наслідки для розробки та регулювання лікарських засобів. Drug Saf. 2001; 24: 483-90. [Посилання]

33. Б'янкі Л. Біопсія печінки при тестах на підвищені функції печінки? Старе питання переглянуто. J Гепатол. 2001; 35: 290-4. [Посилання]

34. Arimone Y, Begaud B, Miremont-Salame G, Fourrier-Reglat A, Molimard M, Moore N, et al. Новий метод оцінки причинного зв’язку із наркотиками забезпечив узгодження з судженнями експертів. J Clin Epidemiol. 2006; 59: 308-14. [Посилання]

35. Arimone Y, Begaud B, Miremont-Salame G, Fourrier-Reglat A, Moore N, Molimard M, et al. Погодження експертного судження при оцінці причинно-наслідкових зв'язків побічних реакцій на лікарські засоби Eur J Clin Pharmacol. 2005 рік; 61: 169-73. [Посилання]

36. Кларк Я.А., Клінцевич С.Л., Станг ПЕ. Методи спонтанного сповіщення про несприятливі події: класифікація та використання з продуктами охорони здоров’я. Epidemiol Rev. 2001; 23: 191-210. [Посилання]

37. Стівенс МДБ. Виявлення нових побічних реакцій на ліки. 2-е вид. Лондон: Макміллан; 1988. [Посилання]

Адреса для листування:
Франциско Техада Сіфуентес,
Управління первинною медичною допомогою,
С/Діонісіо Гвардіола No 17,
02001 - Альбасете, Іспанія.
Тел .: 967510825.
Електронна адреса: [email protected]

Надійшла 18 січня 2010 року.
Прийнято до друку 30 березня 2010 р.

В Весь вміст цього журналу, крім випадків, коли він ідентифікований, перебуває під ліцензією Creative Commons