Взаємодія між їжею та ксенобіотиками виникає, коли вплив ліків змінюється введенням до, одночасно або незабаром після їжі; а також ліки можуть впливати на їжу та поживні речовини.

стану

У кожній взаємодії є лікарський засіб або поживна речовина, дія яких модифікована, та інші, які діють як тригери для зазначеної взаємодії. У деяких випадках взаємодія є двонаправленою, як із фолатами та фенітоїном. Як правило, взаємодія пов’язана з негативним результатом щодо симптомів пацієнта, але це не завжди так.

До початку 1990-х років взаємодія ліків та їжі, як правило, вважалася анекдотичною та часто мало представляла клінічного інтересу. В даний час його важливість визнається як для професіоналів, так і для пацієнтів.

Взаємодії описані для трохи більше 300 препаратів, проте поширеність взаємодій нижча, ніж у тих, що виникають між ліками. Також вірно, що ступінь його тяжкості менша, незважаючи на те, що визнали деякі випадки, що призводять до смерті, загалом вони стають серйозними у 10-50% задокументованих випадків, середнього ступеня тяжкості понад 50% та малої або незначної клініки трохи більше 40%.

Кількість дописів про взаємодії зростає. Що стосується баз даних, MicroMedex - це та, яка представляє найбільшу кількість взаємодій (майже 200), за якою слідує Офіційний терапевтичний вісник Генеральної ради коледжів фармацевтів, Формулярні послуги Американської лікарні (AHFS) і нарешті від Клінічна фармакологія .

Метою медикаментозної терапії є досягнення максимальної ефективності з мінімальним ризиком токсичності або небажаних ефектів. Фармакокінетичні процеси, які зазнає лікарський засіб, варіюються від фармацевтичної форми введення, всмоктування, розподілу, метаболізму до виведення. У всіх процесах ми знайдемо певний тип взаємодії.

Варіативність відповіді

З моменту призначення дози до появи фармакологічного ефекту існує ряд процесів (фармакокінетичних, фармакодинамічних та інших), які можуть впливати на мінливість реакції: від призначеної дози, до прийому пацієнтом, до правильного виконання . Існує фармакокінетична та фармакодинамічна мінливість, і, нарешті, взаємодії можуть впливати як на фармакокінетичні, так і на фармакодинамічні процеси, і в цілому ця велика мінливість існує між дозою та фармакологічним ефектом.

Існує ряд факторів, таких як споживання калорій, голодування, час їжі та споживання, спосіб приготування їжі, наявність метилксантинів (кофеїну), вітамінів, етанолу, мінералів, харчових волокон, добавок, забруднень, високомолекулярних компонентів раціону або ожиріння, що матиме вплив на генетичну структуру, а отже, і на терапевтичну відповідь.

Вимірювані параметри

Як ми вимірюємо зміни, які можуть відбутися у фармакокінетичних процесах, які є найбільш відомими при такому типі взаємодії? Такі параметри, як максимальна концентрація, площа під кривою або період напіввиведення або константа елімінації означатимуть вплив організму на певний препарат і, отже, інтенсивність реакції. А їжа впливатиме на фармакокінетичні та фармакодинамічні процеси.

Про поглинання. Пероральне введення

При прийомі ліків перорально може відбуватися ряд процесів, які під впливом їжі змінюють величину або швидкість біодоступності препарату, тобто кількість, з якою препарат вводиться в кров, а також швидкість, з якою він робить це.

Для засвоєння препарату може знадобитися, залежно від фармацевтичної форми, його попереднє вивільнення, його розчинення у водному середовищі шлунково-кишкового тракту, доступ до області, де він буде всмоктуватися, переходячи в кров, де він нарешті пройде через портальну систему до порожнистої вени, до печінки і звідси до решти тіла.

Їжа може спричинити такі зміни: можуть утворюватися хелати або нерозчинні комплекси, препарат може адсорбуватися з деяким компонентом раціону (наприклад, клітковиною), можуть відбуватися зміни розчинності препарату, збільшення в’язкості середовища що запобігає контакту препарату зі слизовою, де він всмоктується, втручанням у транспортний механізм, змінами досистемного метаболізму, змінами рН шлунково-кишкового тракту, окислювально-відновними рівняннями, змінами часу спорожнення шлунка, варіаціями моторики кишечника тощо.

Різні приклади

Як приклади утворення комплексу ми маємо молочні продукти з фенітоїном та ципрофлоксацин з кальцієм (що зменшує всмоктування до 30%).

Зі свого боку, клітковина зменшує всмоктування ловастатину, і було встановлено, що при їх спільному введенні вони підвищують рівень ЛПНЩ, проте їжа загалом, здається, збільшує біодоступність ловастатину.

Зміни розчинності можуть залежати від рН, тому ми бачимо, що індинавір (лікування СНІДу) приймають натщесерце, оскільки при рН більше 3 (це відбувається при вживанні їжі) його розчинність зменшується, а отже, і його біодоступність. З саквінавіром відбувається навпаки.

Висока в'язкість також може виступати бар'єром, особливо у препаратів з поганою розчинністю. Ми також можемо виявити зміни в часі спорожнення шлунка, перистальтиці кишечника тощо.

У травному тракті препарат повинен перетинати кишкову стінку, і в цей момент можуть бути виявлені конкурентні явища з конкретними транспортерами. Наприклад, у дієтах, багатих білком, деякі ліки можуть засвоюватися менше, оскільки носій конкурує з препаратом. У стінці кишечника ми можемо виявити, що відбувається втрата через попередній метаболізм, це характерно для деяких цитохромів, таких як P450, який пригнічує грейпфрутовий сік. Через портал ми досягаємо печінки, де також можемо знайти явища конкуренції в метаболізмі печінки та втрати в біодоступності завдяки ефекту першого проходження і, нарешті, досягаємо крові. Деякі компоненти їжі також можуть модифікувати метаболізм першого проходження шляхом індукції або гальмування.

У ситуації голодування або при легкій їжі час спорожнення коротший, ніж при застосуванні рясної їжі. В одному дослідженні спостерігалася величезна мінливість часу спорожнення шлунка, особливо при важкій їжі, яка варіювалась від 3 годин до більше 10 годин. Вплив менший на час кишкового транзиту.

Резервна довжина анатомії - це різниця між корисною довжиною всмоктування та довжиною, яку лікарський засіб повинен повністю засвоїти, якби останні становили 100 см, а препарат можна абсорбувати по всій тонкій кишці (300 см), ми мали б близько 200 см. резерву, отже вплив буде меншим, ніж тоді, коли довжина кишкового тракту менша.

Довжина також залежить від константи всмоктування та швидкості кишкового транзиту, яка становить 1-2 см на хвилину. Час транзиту через тонкий кишечник становить 3-3,5 години, і для всмоктування 95% доз потрібно приблизно 5 періодів напіввиведення. Обмежена корисна тривалість всмоктування збільшує ризик того, що їжа обумовлює всмоктування ліків, особливо через білки-носії, а також при пасивній дифузії.

Коли на графіку є це вікно поглинання у профілі концентрації в порівнянні з часом, різке падіння спостерігається після максимальної концентрації, на відміну від того, що спостерігається, коли цього вікна не існує, в якому процес відбувається більш плавно.

РН сприяє всмоктуванню: залежно від рк препарату можна знайти повністю іонізовані ділянки, такі як препарати, які мають рк від 7-8, які повністю іонізовані в шлунку. Є фармацевтичні форми, які адаптовані.

Що стосується швидкості всмоктування, то їжа загалом сповільнюється, і коли необхідний швидкий ефект, зазвичай рекомендується вводити препарат натщесерце та з рідиною. Але зменшення швидкості поглинання не завжди шкідливе, як, наприклад, у карбонаті літію, де побічні ефекти пов’язані з його максимальною концентрацією, і, зменшуючи швидкість поглинання, це робить максимальну концентрацію нижчою та побічні ефекти (тремор, поліурія, слабкість, нудота, блювота) незначні.

Іншим можливим впливом їжі на перорально введені ліки може бути захист слизової від подразнюючої дії кислот. Дієти, що уповільнюють спорожнення шлунка, можуть сприяти всмоктуванню, як цефуроксим-аксетил, або зменшувати його, як леводопа. Їжа може сприяти механічному збудженню, і в цьому випадку розчинність погано розчинних препаратів, таких як діазепам, буде полегшена. Їжа також може збільшити рН шлунка, і це впливає на всмоктування. У деяких сприятливих випадках може відбуватися окислювально-відновна реакція, наприклад, введення вітаміну С, який змушує залізо переходити зі свого ступеня окиснення 3 на 2, тобто саме воно поглинається. З іншого боку, існують такі продукти, як грейпфрутовий сік, які діють на Р-глікопротеїн кишкової стінки та мають протилежний ефект, пригнічуючи цитохром p450.

Омепразол (який використовується дуже часто) є слабкою основою, має рк 4, всмоктується в тонкому кишечнику і через кров потрапляє до тім'яної клітини, де діє. При фізіологічному рН молекула не заряджена, вона добре перетинає біологічні мембрани і може проникати в кров, але при кислому рН секреторій канальця проточних тім'яних клітин потрапляє в пастку. Омепразол є проліком, який повинен бути перетворений у похідне тетрациклічного сульфаніламідо, щоб зв’язуватися із залишками цистеїну протонної помпи і таким чином інгібувати його. Це передбачає тривалу дію омепразолу. Але якщо його вводити з їжею, оскільки стимулюється секреція кислоти, її ефективність зростає, оскільки є більша кількість активованих тім'яних клітин.

Про розподіл

Дієта, багата білками, знижує ефективність леводопи. Ця втрата ефективності може статися як при нормальному, так і при парентеральному харчуванні.

З мелфаланом, який застосовується при нейробластомі, відбувається те саме, він конкурує з транспортерами нейтральних довголанцюгових амінокислот, тому рекомендується не вводити його разом з дієтою, багатою на білок.

Наркотики циркулюють, зв’язані з білками плазми, так що харчовий статус або споживання білків у раціоні можуть змінити зв'язування з білками плазми крові.

З іншого боку, жирні кислоти можуть спричинити зсувні зсуви. Це важливо, коли ліки сильно зв’язані (більше 90%), як це відбувається з фенітоїном, і коли їх терапевтичний інтервал вузький. Це має клінічне значення для деяких ліків, таких як мідазолам, варфарин або аценокумарол.

Про метаболізм

Їжа може модифікувати метаболізм ліків, що може призвести до варіацій біодоступності внаслідок ефекту першого проходження печінки та виведення препарату.

У препаратах з вираженим ефектом першого проходження їжа може збільшити біодоступність, саме це відбувається з пропанололом, метопрололом, аспірином, амітриптиліном, морфіном, кодеїном ... але воно не модифікується, якщо препарат не надає ефекту першого проходження як це відбувається з лабеталолом.

Гіпокалорійні дієти з гіпопротеїнами знижують швидкість метаболізму за допомогою деяких препаратів, таких як фенітоїн, фенілбутазон, теофілін, пероральні гіпоглікемічні засоби та левоміцетин. А гіполіпідні дієти знижують активність мікросомальної системи, як це спостерігалося при теофіліні.

Щодо добавок та забруднень, слід враховувати вітаміни, які можуть діяти як кофактори ферментів та індукувати метаболізм. Цей ефект спостерігався у випадках деяких дієтичних звичок, таких як добавки до фолієвої кислоти та піридоксину, що зменшило фармакологічну дію фенітоїну. Такі добавки, як бутилгідроксианізол або бутилгідрокситолуол, є індукторами ферментів, деякі забруднювачі є індукторами, такими як галогенгалогени, а інші - інгібіторами, такими як фосфорорганічні речовини та важкі метали.

Деякі харчові компоненти, такі як флавоноїди, кверцетин (присутні у фруктах та овочах), є інгібіторами ферментів і взаємодіють з мідазоламом, саквінавіром, циклоспорином, і такий же ефект спостерігається з грейпфрутом.

Грейпфрут та зірчасті фрукти діють як інгібітори цитохрому P3A4, а звіробій - як стимулятор. Індукторами цитохрому 1А2 є м’ясо на грилі, брюссельська капуста, брокколі, хрестоцвіті, а інгібітором є ципрофлоксацин.

Про виведення

Виведення є результатом клубочкової фільтрації, канальцевої секреції та канальцевої реабсорбції. Основним фактором, який може впливати на ниркову екскрецію препарату, є рН сечі, який змінюється внаслідок годування. Наприклад, м'ясо, сири та тістечка здатні підкислювати сечу. Навпаки, молоко, овочі та бобові (крім сочевиці) підщелачують.

Фракція, яка відповідає за зміну рН, - це попіл, а не вся їжа, як ми бачимо з апельсиновим соком, що, хоча він кислий, результат у сечі підлужує.

При канальцевій реабсорбції цікавою взаємодією є конкуренція, встановлена ​​між літієм і натрієм, так що висока концентрація натрію з раціону зменшує підвищену екскрецію літію. Ця взаємодія є актуальною, оскільки літій має вузький терапевтичний діапазон.

Дієта, багата білком або амінокислотами, парентерально збільшує швидкість клубочкової фільтрації. І здається, що глюкагон підшлункової залози може бути відповідальним за цю підвищену екскрецію.

Фармакодинамічні взаємодії

Деякі синергетичні ефекти виникають при прийомі рису, який має в’яжучу дію, або сливи з послаблюючим ефектом при прийомі з в’яжучим або проносним ліками.

Інші приклади: піридоксин запобігає фотосенсибілізації аміодарону, що пригнічує синтез меланіну; нітрити та нітрати можуть надавати агоністичну дію з холінергічними та гіпотензивними препаратами, а антагоністи - з адреналіном та норадреналіном.

Поживні стани на дію ліків

Білково-калорійне недоїдання є найважливішим видом недоїдання з різними супутніми дефіцитами, багато з яких суттєво взаємодіють із реакцією на ліки.

Існує висока поширеність недоїдання у госпіталізованих пацієнтів, майже до 50%, навіть у геріатричних хворих воно може досягати до 60%. Білково-калорійне недоїдання може впливати на різні органи та системи: шлунково-кишковий тракт, печінку, нирки, серцево-судинну систему, крім кількості альбуміну, доступного для транспортування ліків тощо.

З іншого боку, при ожирінні фармакокінетичні процеси також змінюються. Здається, на всмоктування це не впливає, принаймні всередину. При розподілі відбувається зміна обсягу розподілу, що вимагає коригування залежно від того, є препарат ліпорозчинним або водорозчинним. Альбумін не виявляє змін, але альфа-кислотний глікопротеїн, який також містить фундаментально основні ліки і, отже, зменшує вільну частку цих препаратів.

Що стосується метаболізму, ожиріння спричиняє збільшення печінкового кровотоку, впливає на реакцію сульфації та глюкуронізації, а приклади - оксазепам та лоразепам.

І, нарешті, ожиріння спричиняє збільшення ниркового кліренсу при екскреції, а для таких препаратів, як дигоксин, циметидин, аміноглікозидні антибіотики, такі як ванкоміцин, дозу доведеться змінити.

Висновки

Інтерес до взаємодій зростає. Як їжа, так і ожиріння та недоїдання можуть спричинити зміни у реакції на ліки, тому необхідно бути пильними. Загалом, ступінь вираженості можливих взаємодій не відзначається, але в деяких препаратах з вузьким терапевтичним інтервалом та в деяких продуктах харчування, таких як сир та молочні продукти, ці взаємодії можуть бути важливими.

Отже, фахівець, який призначає лікар, та ті, хто проводить фармакотерапевтичний моніторинг, повинні вживати заходів для запобігання серйозним взаємодіям.