Стаття медичного експерта
Серед гормональних порушень, що призводять до викидня, існує дуже великий простір, зайнятий гіперандрогенією - патологічним станом, спричиненим змінами секреції та обміну андрогенів. За даними багатьох досліджень, 46-77% порушень менструального циклу, 60-74% ендокринного безпліддя та 21-32% абортів певною мірою спричинені гіперандрогенією. Одним із серйозних наслідків гіперандрогенії є ендокринне безпліддя. Для абортів характерне стирання "неклас", "пізній початок" форми гіперандрогенії, що створює найбільші проблеми при виявленні джерела надмірного андрогену, оцінці патогенезу, діагностиці та тактиці.
Гіперандрогенія надниркових залоз - за нашими даними, його "стерті" форми є провідним фактором переривання вагітності у 30% жінок з гіперандрогенією. Кора надниркових залоз складається з трьох зон; зона клубочків, що виробляє альдостерон; кортикальна зона, що виробляє кортизол; ретикулярна зона, яка виробляє більше андрогенів і менше кортизолу. В процесі метаболізму дефект ферментної системи викликає ряд порушень на шляхах біосинтезу гормонів, що призводить до накопичення попередників над місцем дефекту ферментної системи. Передані спадщиною як аутосомно-рецидивуючі ознаки, ці дефекти впливають на різні ферменти і спричиняють відсутність різної тяжкості, спричиняючи різну тяжкість клінічних проявів.
Основними андрогенами, що виробляються наднирковими залозами, є DEA, DEA-C та андростендіон. Вони є слабкими андрогенами, але в тканинах організму, особливо жирних, вони активніше перетворюються в андрогени - тестостерон та дигідротестостерон тощо.
Якщо роль АКТГ чітко продемонстрована в синтезі кортизолу та мінералокортикоїдів, то крім АКТГ існують інші стимулюючі фактори для синтезу андрогенів.
Дексаметазон, повністю пригнічуючи вироблення кортизолу, не здатний знизити рівень андрогенів нижче 20%, але тим не менше секреція андрогенів пригнічується дексаметазоном швидше, ніж кортизолом, і швидко відновлюється, незважаючи на те, що відбувається їх повне зниження. Показано, що пролактин бере участь у синтезі андрогенів, але не кортизолу та андростендіону.
Інсуліноподібний фактор росту, схоже, стимулює їх рівень у плазмі крові. Циркулюючі стероїдні гормони виникають у плазмі, зв’язані з білками, здатними до - кортикостерону, що зв’язує глобулін (CBG або глобулін), тестостерон-зв’язуючий глобулін (TeBg) та альбумін. У вільній формі гормони присутні в невеликій кількості.
Некласичні, стерті форми адреногенітального синдрому починають з’являтися в зрілому віці і нагадують синдром полікістозних яєчників, але ці стани потрібно диференціювати, оскільки тактичне управління відрізняється.
Андрогени виводяться з сечею у вигляді метаболітів, які об’єднуються в групу 17-кетостероїдів. На рівні цих метаболітів можна оцінити рівень гіперандрогенії, але не їх джерело.
На надниркове джерело андрогенів свідчить високий вміст 17α-гідроксипрогестерону та дегідроепіандростерону сульфату в крові. Для діагностики цієї несправності, яка виникає у стертому вигляді, потрібні функціональні тести. Якщо рівень 17α-гідроксипрогестерону перевищує 500 нг/дл - подальше тестування не проводиться, діагноз чіткий.
На рівні 17 SNP становить більше 200 нг/дл, але нижче 500 нг/дл, проба з АКТГ (0,25 мл АКТГ (депо синактену) IV, на годину - контроль). Якщо рівень 17α-гідроксипрогестерону збільшується більш ніж на 1000 нг/дл, а за деякими даними - на 236-392%, то можна поставити діагноз некласичної форми адреногенітального синдрому.
Адреногенітальний синдром є аутосомно-рецесивним захворюванням і успадковується через гени 21-гідроксилази, розташовані на короткому плечі хромосоми 6 в зоні HLA (основний комплекс гістосумісності). В даний час ген гідроксилази 21 називають CUR21, а його однорідністю є псевдоген CUR21P.
Тісний зв’язок між генами 21-гідроксилази та системою HLA (B14.B35) дозволяє виявити можливих носіїв активних генів цієї патології в сім’ях групи ризику.
Це свідчить про те, що замість алельних варіантів дефіциту 21-гідроксилази він визначає різну ступінь дефіциту, що призводить до фенотипово різних форм (класичної, прихованої чи видаленої) хвороби.
При розгляді 11 бета-гідроксилази - ферменту, відповідального за перетворення 11-дезоксикортизолу в кортизол і кортикостерон у дезоксикортикостероні - знижується вироблення кортизолу та підвищується рівень компенсації АКТГ та збільшується вироблення дезоксикортикостерону дезоксикортизолу, ДГЕА та андростендіону.
Хвороба може виникнути у фертильному віці зі стиранням її проявів і характеризується гірсутизмом, порушеннями менструального циклу. При класичній формі захворювання характеризується дуже раннім початком, іноді з народження (сольтерующая формує адреногенітальний синдром), вираженою вірилізацією, гіпертонічною хворобою і часто супроводжується міопатією, ретинопатією. Ген 11-гідроксилази розташований на довгому плечі хромосоми 8, і ніякої зв'язки в системі HLA не виявлено.
У всіх пацієнтів підвищувався рівень андрогену та дезоксикортизолу в плазмі, особливо після стимуляції АКТГ у зразку.
Дефіцит 3-бета-гідроксистероїддегідрогенази зустрічається відносно рідко, але цей фермент бере участь у метаболізмі надниркових залоз та яєчників і відповідає за синтез прогестерону з прегненолону. За відсутності цього ферменту вироблення кортизолу припиняється, а надлишок прегненолона перетворюється на дегідроепіандростерон.
У разі часткового системного ураження у дорослих жінок може спостерігатися легкий гірсутизм (DHEA та DHEA-S слабкі андрогени), але порушення менструального циклу нагадують порушення при синдромі полікістозу яєчників.
Ця форма адреногенітального синдрому спостерігається переважно при пухлинах надниркових залоз. Частіше пухлина вражає одну надниркову залозу, тому вироблення кортизолу та АКТГ підтримується у стані рівноваги.
У разі гіперплазії кори зональної зони кори надниркових залоз або утворення пухлини в ній, що призводить до атрофії інших шарів надниркових залоз, адреногенітальний синдром може бути пов'язаний з хворобою Аддісона - первинною адренокортикальною недостатністю. Гіперплазія ретикулярної та фасцикулярної зон розвиває адреногенітальний синдром та синдром Кушинга.
Однак такі серйозні захворювання на аборти не характерні.
Механізм переривання видалених форм на адреногенітальний синдром, спричинений порушенням метаболізму гормонів, наявністю помилкової ановуляції та другої фази менструального циклу, що є клінічним проявом знежиреної форми адреногенітального синдрому. Аменорея та безпліддя спостерігаються при класичній формі захворювання.
У пацієнтів з періодичною втратою вагітності надниркової форми гіперандрогенії виявлено підвищений рівень 17-OP, 17ks та DEA, що свідчить про порушення стероїдогенезу відповідно до типу пізнього адреногенітального синдрому з дефіцитом 21-гідроксилази. Після того, як зразок дексаметазону продемонстрував значне зниження (80,9%, 92%, 75,8% та 90%, відповідно), 17 рівнів DEA, 17-OD та кортизолу. Недостатнє збільшення (до 236-392%) кортизолу, ДГЕА, 17-ОП після тесту АКТГ не виражається у жінок із симптомами гіперандрогенії та м'яко скоригованим рівнем базальних гормонів, виявленими прихованими формами з генезом гіперандрогенії надниркових залоз. У 90,5% хворих цієї групи регулярний менструальний цикл був двофазним, гірсутизм не виражений (гирсутное число 9,4 ± 0,6), тобто. Клінічні прояви гіперандрогенії були виражені слабо. Раніше у 76,2% пацієнтів був викидень, а у 23,8% - вторинне безпліддя.
Яєчниковий гіперандрогенізм генерис - синдром полікістозних яєчників діагностовано лише у 12,1% заявників у відділі абортів через аборти в анамнезі після успішного лікування безпліддя.
Через складну вагітність у цих пацієнток ми вирішили зупинитися на цій формі гіперандро, хоча це характерна особливість - безпліддя, нерегулярні менструації до аменореї, гірсутизм. Основним джерелом гіперпродукції андрогенів у цієї групи пацієнтів є яєчники. Порушення регуляторної функції цитохрому P450c17-андроген-утворюючого ферменту в яєчниках та надниркових залозах представляється центральним патогенним механізмом розвитку синдрому полікістозних яєчників.
Причини розвитку синдрому полікістозу яєчників залишаються незрозумілими. Вважається, що хвороба починається з адренарезу. Під час стимуляції виникає adrenarche zona reticularis кори надниркових залоз (порівняно з тим, що відбувається під тиском), що призводить до посиленої секреції андрогенів надниркових залоз і, як наслідок, збільшення продукування естрогенів на периферії (жирова тканина, шкіра). Підвищений рівень естрогену порушує співвідношення ЛГ/ФСГ, що стимулює яєчники до вироблення андрогенів. Андрогенна основа цього синдрому переходить від надниркових залоз до яєчників. Порушення секреції андрогенів корою надниркових залоз спостерігається у 50% пацієнтів із синдромом полікістозних яєчників, і ця змішана форма гіперандрогенії найчастіше зустрічається на нашому робочому місці при обстеженні жінок, які страждають на аборт та гіперандрогенію.
Є дані про успадкування синдрому полікістозних яєчників як патології, пов’язаної з Х-хромосомою.
Цей синдром не пов'язаний з порушеннями в гіпоталамо-гіпофізарній та яєчниковій системах. Ароматизація надмірної продукції андрогенів у периферичних тканинах призводить до збільшення рівня естрогенів, особливо естрону, у співвідношенні EVE. Механізм зворотного зв'язку пригнічує рівень ФСГ і, як результат, підвищує рівень ЛГ, що призводить до додаткової стимуляції андрогеном. За наявності високого рівня андрогенів починається дуже рання атрезія фолікулів. Атрезія фолікулів призводить до зменшення ФСГ та збільшення рівня ЛГ. У цьому випадку відбувається посилення імпульсної секреції GnRH внаслідок зменшення продукції прогестерону та дисоціації інгібуючої дії на опіоїдно-дофамінергічні агенти. Підвищений рівень естрогену, який не піддається циклічним змінам, викликає автоматичний стан хронічної ановуляції.
Близько половини пацієнтів з гіперандрогенією яєчників страждають ожирінням. У цих пацієнтів часто спостерігається гіперінсулінемія та резистентність до інсуліну, але це пояснюється ожирінням, а не гіперандрогенією. Інсулін змінює стероїдогенез незалежно від секреції гонадотропіну при синдромі полікістозу яєчників. Інсулін та інсуліноподібний фактор росту I присутні в стромальних клітинах яєчників, а специфічний дефект (знижена аутофосфориляція) спостерігається у 50% пацієнтів із синдромом полікістозу яєчників при зв'язуванні з рецепторами інсуліну. У зв'язку з цим у пацієнтів із синдромом полікістозу яєчників часто розвивається діабет, і під час вагітності необхідна толерантність до глюкози. Нормалізація вуглеводного обміну може зменшуватися із збільшенням маси тіла, тоді як рівень андрогену знижується.
Діагноз синдрому полікістозу заснований на опублікованих клінічних, гормональних та ультразвукових даних. За даними досліджень у хворих на синдром полікістозу яєчників, прояви андрогенності більш виражені: волохате число становить 15,2 ± 0,6; підвищений індекс маси тіла (26,3 ± 0,8). У всіх пацієнтів були олігоменорея, ановуляція, значне зниження генеративної функції (в анамнезі первинне безпліддя та після аборту у 64,7% - вторинне безпліддя).
Гормональне обстеження показало високий рівень ЛГ, Т, підвищений рівень ФСГ у всіх пацієнтів. При УЗД спостерігали у 78,6% збільшення яєчників, характерне для картини - збільшення кількості яєчників, стромальну гіперплазію, понад 10 аретичних фолікулів розміром від 5 до 10 мм, розміщених по окружності під потовщеними капсулами.
Змішана форма гіперандрогенії - ця група пацієнтів є найбільш неоднорідною за гормонами (а також за клінічними показниками). Серед контингенту жінок з гіперандрогенністю ця група була найчисленнішою і становила 57,9%. Характерним для цієї групи є значне підвищення рівня DEA (виявлено змішану причину надмірного вмісту андрогенів: тенденція до підвищення рівня 17 шт., Значне збільшення рівня тестостерону та 17-оксистестерестру після стимуляції ХГЧ у пацієнтів, які отримували дексаметазон.
Ці генетичні дослідження здоров’я, проведені у жінок з гіперандрогенією, показали, що 14,3% жінок із наднирковими та змішаними формами гіперандрогенії були визначені як сімейні форми розладів фертильності та гірсутизму. У родичів пацієнтів із цими формами гіперандрогенії порівняно з даними про населення виявлено збільшення частоти безпліддя у 4 рази, викидня - у 10 разів, розладів менструального циклу - у 11 разів та гірсутизму - у 14 разів. У пацієнтів з гіперандрогенією яєчників генетична природа захворювання була менш вираженою. Однак 50% пацієнтів походження були обтяжені гірсутизмом, порушеннями менструального циклу, абортами та вродженими вадами розвитку.
Комплекс клініко-гормональних досліджень у пацієнтів з різними формами гіперандрогенії, які страждають на аборт, показав, що ці форми, по суті, прояви клінічного поліморфізму окремих патологічних станів, які залежать від тривалості та глибини патологічного процесу, і які мають в їх основі одна основна причина - порушення принципів гіпоталамо-гіпофізарно-наднирково-яєчникових відносин на різних етапах розвитку жіночого організму. Важливу роль у розвитку цих розладів включають фактори навколишнього середовища (інші захворювання, інфекції, травми, психоемоційний стрес тощо), які повинні спричинити впровадження патологічного процесу у пацієнтів з генетичним походженням в анамнезі. Згідно з дослідженням, пацієнтів з гіперандрогенією надниркових залоз можна віднести до ранніх стадій захворювання. Про це також свідчать особливості клінічного та гормонального статусу з помітно симптоматичною андрогенізацією, високочастотними реабілітованими пацієнтами. З порушенням поглиблення в осі гіпоталамо-гіпофіз-наднирники в патологічний процес втягуються яєчники зі збільшенням їх структурних та функціональних порушень, що призводить до більш важких змішаних форм патології, що представляє значні труднощі в діагностиці та лікуванні та дуже великі труднощі у веденні вагітності у цій групі пацієнток.
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]