Інститут медичної хімії Університету Сегеда та Відділ хімії білка Угорської академії наук, Сегед
тау (нейрофібрилярні клубки)
Додаток, ps-1, ps-2, apoE e 4,тау, Гск-3Я, ЧАТ, MTHFR
тау, N-ацетилтрансфер,pank2, Mtdn 1-2
Рання сім'я нашої ери,аутосом. домінування
рання сім'я н.е.аутосом. домінація
білок-попередник амілоїду21q 11.1-21.1
рання сім'я н.е.,аутосом. домінування
Таблиця 4: Генетика хвороби Альцгеймера: сімейні формиНа додаток до відносно рідкісних мутацій, загальним і серйозним фактором ризику хвороби Альцгеймера є поліморфізм білка апо-Е (Tariska, 2000). Цей білок складається з 299 амінокислот, головним чином відповідальних за транспорт і метаболізм ліпідів. Є 3 окремі субодиниці (e 2, e 3 та e 4), які відрізняються лише 1-1 точковими мутаціями, так що в поліпептидному ланцюзі виявляються одна або дві амінокислотні різниці (табл. 5). Білок, що відповідає цим 2 алелям (Cys 112, Cys 158), має більш захисну дію, але наявність цих 4 алелів (Arg 112, Arg 158) збільшує частоту розвитку хвороби Альцгеймера в 17 разів. Згідно з попередніми дослідженнями, 15-20% випадків БА обумовлені наявністю алелю apo-E e 4.
Будова і склад амілоїдних бляшок (видимих лише під мікроскопом) вивчались багатьма. У міру прогресування хвороби бляшки також змінюються: спочатку дифузний наліт у кілька стадій формується в старечі бляшки, а серцевина забарвлена «навряд чи» посередині (звідси і назва амілоїд). Ядро містить злегка губчасте середовище та переважно b-амілоїдні пептиди, білок тау, ліпофусцин та інші речовини. Деякі барвники (наприклад, конго-червоний, тіофлавін) специфічно зв'язуються з β-амілоїдами, що пояснюється тим, що поліпептидів у бляшках є n. Вони приймають b-складчастий шар або b-смугову структуру. Вони прикріплюються один до одного, агрегуються і утворюють довгі фібрили. Амілоїдні агрегати мають нейротоксичну дію: вони ініціюють дегенерацію аксонів, які наближаються до нальоту і контактують з ядром нальоту. (Тіло клітини набагато менш чутливе до β-амілоїдних агрегатів). У міру прогресування та загострення хвороби кількість нейрофібрилярних клубків, що утворюються з мертвих нейронів, збільшується майже прямо пропорційно, головним чином за рахунок вже аномально фосфорильованої (аномально) фосфорильованої групи. Кількість амілоїдних бляшок не завжди відповідає тяжкості захворювання.
Точний механізм загибелі нейронів ще не повністю встановлений при хворобі Альцгеймера. На клітинному рівні, на молекулярному рівні, на наступних етапах уявіть розвиток захворювання на основі гіпотези каскаду амілоїдів (Hardy, 1992).
Часткове усунення холінергічної системи та зниження рівня ацетилхоліну слід робити за допомогою інгібіторів холінестерази, що, звичайно, означає лише симптоматичне лікування. Іншим варіантом лікування є використання Мемантину (диметил-Амантадин). Цей препарат зв’язується з іонним каналом рецептора NMDA та запобігає надходженню Ca 2+. Література повідомляє про дуже хороші результати: якщо нейрони ще не загинули, вони лише “задихаються” амілоїдним агрегатом, що перешкоджає клітинам “відновлюватися”, запобігаючи їх вторгненню в Ca 2+.
У літературі також детально описується корисна дія речовин, які «блокують» реактивні вільні радикали (вітамін С, вітамін Е, флавоноїди). На додаток до цього, багато людей також мають справу з роллю та механізмом дії стероїдних гормонів.
Останній напрямок досліджень Альцгеймера полягає в тому, що Я-амілоїдні пептиди відіграють центральну роль у розвитку хвороби, їх утворенні, агрегації та підключення до клітинної мембрани слід запобігати.
Β-секретаза - це аспартилпротеаза (Vassar, 1999) із відомою структурою рентгенівської дифракції. Комп’ютерне проектування та синтез специфічних інгібіторів b-секретази триває в ряді лабораторій (включаючи нас). Інгібування b-секреції, як видається, не спричиняє негативних наслідків для експериментальних тварин.
Β-секретаза - це також аспартильний білок, складний мембранний білковий комплекс. Цікаво, що поліпептидний ланцюг розщеплюється безпосередньо всередині мембрани, в області APP трансмембрани. Структура рентгенівської дифракції g-секретази невідома, однак низка інгібіторів відома в даній області техніки.
Ліпідний склад клітинної мембрани сильно впливає на активність b та g секретів. Наявність великої кількості холестерину в мембрані підвищує активність b- та g-секретів, тому препарати, що пригнічують біосинтез холестерину (Ловастатин, Мевастатин та ін.), Можуть бути ефективними при хворобі Альцгеймера. Однак наявність поліненасичених w-жирних кислот (докозагексаєнова кислота, C22: 6, DHA та ейкозапентаенова кислота, C20: 5, EPA) в мембрані зменшує кількість b- та g-секретази та отриману кількість. Проводяться інтенсивні дослідження з розробки дієти, яка запобігає розвитку хвороби Альцгеймера і уповільнює прогресування хвороби, вживаючи кілька разів ненасичені жирні кислоти.