Текст завершено
(1) БІОХІМІЧНИЙ І ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ ФАКУЛЬТЕТ. НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ РОСАРІО. Докторська дисертація з хімії полієну. Розробка нових тандемних стратегій, спрямованих на отримання поліциклічних лісів. Представлено Мартіном Дж. Рівейрою Росаріо, Аргентина 2013 IQUIR-CONICET-UNR, ROSARIO.
(2) Хімія полієнів. Розробка нових тандемних стратегій, спрямованих на отримання поліциклічних лісів. Мартін Дж. Ривейра. Диплом хіміка Національного університету Росаріо. Ця дипломна робота представлена як частина вимог щодо вибору вченого ступеня доктора хімічних наук Національного університету Росаріо і раніше не подавалась для отримання іншого ступеня в тому чи іншому університеті. Він містить результати, отримані в результаті досліджень, проведених в Хімічному інституті Росаріо, залежно від CONICET та факультету Cs. Біохімія та фармацевтика в період між 23 квітня 2009 року та 11 грудня 2013 року під керівництвом д-ра Мірти П. Мішне . Директор: Мірта П. Мішне .
(4) iii. "Проблема справжнього вчителя, вчителя кожного", - Девід Сікейрос (1896–1974).
(6) проти. «Хіміки - це дивний клас смертних, спонуканий майже божевільним поривом шукати своїх задоволень серед диму та пари, сажі та полум’я, отрут та бідності; проте серед усіх цих зла я, здається, живу настільки солодко, що, можливо, я помру, якщо я зміню місця з персидським королем »Йоганн Йоахім Бехер (1635-1682).
(8) vii. Ця дипломна робота присвячена моїм батькам Айді та Карлосу, за їхню любов та за те, що я роблю все, щоб я міг туди потрапити.
(10) ix. На згадку про Альберто Хосе Хабеліха, мого дядька, мого кума, мого друга.
(12) xi. Я дякую доктору Мірті П. Мішне за те, що вона керувала цією тезою. Його терпіння, кмітливість, відданість справі, наполегливість, професіоналізм та величезні знання з органічної хімії були ключовими для мого навчання і відображаються у досягненнях. У мене немає слів, щоб описати свою згоду з виконаною роботою; Я просто знаю, що я не міг потрапити в кращі руки.
(15) Я дякую всім членам IQUIR та кафедрі органіки за їхню допомогу кілька разів і за те, щоб зробити робоче місце приємним простором. Я особливо дякую своїм колегам-викладачам Долорес, Валерії та Марісель. Я вдячний студентам дисертацій та стажерам, які працювали в лабораторії і завжди мені допомагали, особливо ліцензії Майрі Карабахал, ліцензії Ермінії Хазельхофф, Надії Мартірен та Бернардо Лібонатті. Моєму другу і душі брату Дієго. Всім моїм друзям за те, що вони завжди були; особливо Ніко, Томас, Герман С., Герман Б., Мартін, Габі та Лучіана. Для всієї моєї родини, мого стовпа, моєї підтримки. Мої батьки Айда та Карлос, моя сестра Марія Лаура, мій племінник та хрещеник Сантьяго, мій швагер Ернесто, мої бабуся та дідусь Рене та Карім, мої дядьки Лора, Альберто, Сальвадор та Жоржеліна та мої кузени Софія, Мілагрос, Мартін та Максиміліано. до суб'єктів, які співпрацювали у фінансуванні для розробки цієї тези: Національна рада з науково-технічних досліджень Національне агентство з науково-технічного просування Національний університет Фонду Росаріо Жозефіна Прац.
(16) xv Частина дипломної роботи дала такі публікації: •. Безпрецедентний стереоселективний синтез похідних циклопенти [b] бензофурану та їх характеристика за допомогою вирівняних ЯМР ЯМР та прогнозів ab-initio з хімічним зсувом 13C. Рівейра, М. Дж.; Гаятрі, К.; Наварро-Васкес, А.; Царевський, Н. В.; Гіл, Р. Р .; Мішне, М. П., орг. Biomol. Chem., 2011, 9, 3170-3175 . •. Органокаталітичний тандемний альдол/реакція поліциклізації в одному горщику між 1,3-дикарбонільними сполуками та α, β β, γγ, δ δ-ненасиченими альдегідами для прямолінійного складання похідних циклопенти [b] типу фурану. Нове розуміння реакції Кновевенагеля. Рівейра, М. Дж.; Mischne, M. P., Chem. Eur. J., 2012, 18, 2382-2388 . •. Синтез та профіль біологічної активності нових 2-циннаміліден-1,3-діонів, пов’язаних з корусканоном А. Перспективні нові антилейшманіальні агенти. Рівейра, М. Дж.; Теквані, Б. Л.; Лабаді, Г.Р.; Mischne, M. P., Med. Chem. Commun., 2012, 3, 1294-1298 . •. Зелений синтез 2H-піранів в одному горщику в умовах, що не містять розчинників, каталізується діацетатом етилендіамонію. Рівейра, М. Дж.; Мішне, М. П., Синтетична комунікація, 2013, 43, 208-220.
(18) xvii. ІНДЕКС Скорочення та символи. xxi-xxii. Спеціальна мова. xxiii. Резюме. xxv-xxvi. 1. Загальне вступ. 1-18. 1.1. Реакції доміно. 1 1.2. Класифікація реакцій доміно. 5 1.2.1. Катіонні реакції доміно. 5 1.2.2. Аніонні реакції доміно. 7 1.2.3. Реакції перициклічного доміно. 8 1.2.4. Радикальні реакції доміно. 10 1.2.5. Реакції доміно, каталізовані перехідними металами. 11 1.2.6. Індуковані ферментами реакції доміно. 12 1.2.7. Реакції доміно, ініційовані окисленням або відновленням. 13 1.2.8. Фотохімічно індуковані реакції доміно. 14 1.3. Висновки та загальна мета. 16. 2. Фотохімічний синтез доміно 1,2,4-триоксанів. 19-80. 2.1. Малярія та протималярійні засоби. 19 2.1.1. Класичні антималярійні сполуки. 19 2.1.2. Препарати триоксану як терапевтичні засоби. 21 2.1.2.1. Механізм дії. 24 2.1.3. Нові синтетичні пероксиди, засновані на механізмі дії артемізиніну. 27 2.1.4. Гібридні препарати. 28 2.1.5. Антималярійні агенти: перспективи на майбутнє. 29 2.2. Хімія сполук триоксану. 30.
(21) 5.2.9. Синтез та характеристика сполук, що відповідають "каталізованій кислотою перегрупуванню розгалужених триєнодіонів до циклопенти [b] фуранів" (3.3.1.). 216 5.2.10. Синтез та характеристика сполук, що відповідають "каталітично перекисненому перегрупуванню 2-вініл-2Н-піранів до циклопенти [b] фуранів" (3.3.2.). 227 5.3. Додатковий матеріал до «Біологічного профілю активності 2аліліден-1,3-дикетонів та їх похідних 1,2,4-триоксану. Відкриття перспективних антилейшманських засобів ”(2.4.3.). 228. 6. Вибрані спектри. 231-340. 7. Бібліографічні посилання. 341-370.
(22) xxi. СКОРОЧЕННЯ ТА СИМВОЛИ ак . водн. diCO. дикарбоніл. Ac. ацетил. DMAP. 4-N, N-диметиламіно. AIBN. азобізізобутиронітрил. ДО. Кислота Льюїса. ДМФ. диметилформамід. Ар. ароматичний. ДМСО. диметилсульфоксид. Ar-H. ароматичні протони. д.р . діастереоізомерні відносини. банкомат. атмосфера. E +. електрофіл. бінап. 2,2'-біс (дифенілфосфіно) -1,1'-. EDDA. діацетат. піридин. бінафтил. 1,2-етилендіамоній. Bn. бензил. е . енантіомерний надлишок. Boc. трет-бутоксикарбоніл. EMAR. мас-спектроскопія. Бу. бутил. вап. розрахований. екв . еквівалент/с. ПЕС. церова аміачна селітра. Ет. етиловий. кат . каталітичний або каталізатор. h. годин. Cbz. бензилоксикарбоніл. h. сексуальне. CCD. шарова хроматографія. HQ. гідрохінон. струнка. Гц. CoA. кофермент А. ІЧ. інфрачервоний. Co (acac) 2. біс (ацетилацетонат). Дж. Константа зв'язку. кобальт (II). К. константа рівноваги. CO. карбоніл. k. постійна швидкість. CSA. камфорсульфонова кислота. L-Pro. L-пролін. d. дублет. LUMO. орбітальна молець. не зайнятий. DABCO. 1,4-діазабіцикло-. висока роздільна здатність. нижча енергія. [2.2.2] -октан. м. мультиплет. дба. дибензиліденацетон. М. моляр. dAB. Дублет АВ. mCPBA. м-хлорпербензойна кислота. dd подвійний дублет. хв. хвилин. desc . розкладається. МАМА. метоксиметил. DDQ. 2,3-дихлор-5,6-диціано-. СНД. N-йодосукцинімід. 1,4-бензохінон. Температура плавлення.
(23) Доктор феніл. проти . проти. PMB. п-метоксибензил. δ. хімічний зсув. ppm. частин на мільйон. η. продуктивність. р/п. процентна концентрація. λ. довжина хвилі. вага за вагою. υ. частота. процентна концентрація. Φ∆. квантовий вихід. п/в. вага за обсягом. утворення кисню. q. четвірка. синглет. стор. квінплет. ЯМР. ядерно-магнітний резонанс. ЯМР 13C. Ядерний магнітний резонанс 13С. 1H ЯМР. 1Н ядерно-магнітний резонанс. s. синглет. sa. широкий синглет. перекривати . перекривати. т. погода. т. триплет. т. Бу. трет-бутил. TBDPS. трет-бутилдифенілсилил. TBS. трет-бутилдиметилсилил. ТЕБАК. бензилтриетиламоній хлорид. Tf. трифторметансульфоніл. TFA. трифтороцтова кислота. ТГФ. тетрагідрофуран. TMS. тетраметилсиланова або триметилсилильна група. Ц. п-толуолсульфоніл. v/v. відсоток концентрації за обсягом. ΦT. квантовий вихід триплетного стану. */**. взаємозамінні сигнали.
(24) xxiii. Спеціальна мова антифідера: Хоча в іспанській мові існує термін "antialimentario", його використання не є узагальненим. Цей термін стосується природних продуктів, що виділяються організмами, які пригнічують або пригнічують раціон інших видів. стикування: У галузі молекулярного моделювання це метод, який передбачає бажану конформацію молекули, приєднуючись до іншої, для утворення стійкого комплексу. Комп’ютерне моделювання ліганду, який може бути кандидатом на зв’язування з рецептором. гасіння: У цій роботі цей термін використовується для позначення процесів знищення або споживання хімічного виду, електронно збудженого в результаті хімічної реакції з деякими іншими видами. π -накопичення: У хімії цей термін відноситься до укладання або розташування в купі, часто ароматичних молекул, яке приймається внаслідок нековалентних взаємодій. Найпоширеніший приклад складеної системи знаходиться в послідовних парах основ ДНК. Взаємодії π-π спричинені міжмолекулярним перекриттям p-орбіталей у спряжених π-системах.
(27) Дієнони-попередники, спрощені аналоги природних 2-ариліден-циклопентан-1,3-діонів, які проявляють цікаву біологічну активність, показали, що більшість досліджуваних сполук виявляють значну антилейшманову дію. Як результат, ми створили нову модельну структуру пошуку терапевтичних засобів для цієї іншої занедбаної паразитарної хвороби, яка продовжує залишатися проблемою головним чином у слаборозвинених країнах. Під час вивчення фотохімічного/перициклічного тандемного процесу були також досягнуті успіхи у відомій послідовності аніонних/перициклічних доміно для синтезу 2Н-піранів шляхом конденсації між 1,3-дикарбонільними субстратами та α, β-ненасиченими альдегідами. З іншого боку, поширення цієї хімії на реакцію конденсації між 1,3-дикарбонільними субстратами та α, β, γ, δ-ненасиченими альдегідами стало основою для відкриття нетрадиційного процесу доміно для синтезу гетеробіциклічної системи циклопенти [b] дигідрофурану. Систематичне вивчення цього процесу дозволило розробити нову методологію, яка поєднує легке утворення електрофільних видів із карбонілполієнів з каскадом реакцій, що створюють структурну складність.
(28) Глава 1. Загальне вступ.
(37) 9 індол-гірсутин (44), проведений Тітце і Чжоу, був використаний елегантний аніонно-перициклічний каскад, що поєднує конденсацію Кновевенагеля, каталізовану EDDA (1,2-етилендіамоній діацетат) між хіральним альдегідом 35 і кислотою Мельдрума (36 ) з отриманням алкилиденового проміжного продукту 38, який бере участь у міжмолекулярному гетероциклонавантаженні [4 + 2] з третім компонентом, енол-ефіром 37.10 (схема 8). NCbz. N H Boc. 35. CHO. Конденсація Кноевенагеля. NCbz. N H Boc. ОПМБ. Ет. 37. кішка. EDDA O O. OPMB. Ет. O. O. PhH, 55 ° C. O. 36. O O. 38. O реакція гетеро-Дільса-Альдера. 37. NCbz Et H. NH Boc. OPMB H. - (CH3) 2CO. О. О. О. О. 40. NCbz Et H. NH Boc. 39. OPMB H. O. O. O. H2 O. NCbz Et H.NH Boc O 41. -CO2 OPMB. H O. O H. NCbz Et H. N H Boc. декарбоксилювання (84%, доктор> 20: 1). OPMB H. O. 42. O. O. K2CO3, CH3OH; потім Н2 (1 атм), кат. Pd/C, 25 ° C, 67%. N H H. N. H H3CO2C. N. N H Boc. H Et O. H. H Et CO2CH3. 43. 44: гірсутин. Схема 8 Дигідропіран, отриманий з чудовою діастереоселективністю 39, потім піддається ретроциклонавантаженню [4 + 2], виділяючи ацетон і, таким чином, утворюючи реактивний проміжний кетен 40. Гідратація цього утворює нове похідне 1,3-дикарбонілу 41. Загальне введення.
(40) 12 [Pd2 (дба) 3] (2,5 мол.%), (S) -бінап (10 мол.%), PhCH3, окисне додавання 110 ° C. Або OTf. О. П Пд. OTf O. O. N. 51. P. (8,0 екв.). О. О. * О. О. 52. *. дисоціація трифлатної координації алкену. *. P P L Pd. OTf. О. О. П. вставка 1,2. OTf. P Pd. 6-екзо-триг O 54 O. O 53. O *. вставка 1,2 6-ендо-триг. P. OTf. O. O. O. P Pd L. PPh2 PPh2 =. * P. P. O O. 55 O β-елімінація гідриду (82%, тобто 68%). 56: (S) -бінап. - TfOH * -. P. P Pd. О. 1. Н2 (1 атм), кат. Pd/C AcOEt, 4 год., 25 ° C, 99% O. 57. O. 2. МОЖЕ, CH3CN/H2O, 0 ° C, 5 хв. O. O. O O O 58: (+) - ксестохінон. Схема 10. 1.2.6. Індуковані ферментами реакції доміно Ферментативні або біокаталізовані реакції доміно є одними з найновіших; 13 перший звіт з’явився в 1981 р. На першому етапі фермент модифікує функціональну групу, яка присутня у вихідній речовині (наприклад: окислення, переетерифікація спирту, гідроліз складного ефіру або епоксиду), утворюючи реакційноздатний проміжний продукт, який потім може зазнати реакції доміно. Хоча для біотрансформації можна використовувати один фермент, існують також випадки, коли використовуються «мультиферментні коктейлі», якщо ферменти логічно не заважають один одному. Цей підхід застосували Скотт та ін. При синтезі прекорріну5 (60) .14 (Схема 11), починаючи з δ-амінолевулінової кислоти (ALA, 59), див. Розділ 1.
(42) 14. O. O MnO2, CH2Cl2, 0 ° C. O. O. OH OH. O. OH 62 6π електроциклізація. 61. О. ХО. О. ОХ. OH O O. OH O. O. 63. O. 64. O. A. ендо-Дільс-Вільха-гетеродимеризація. O. O. O B. 64 O. 64. exo-Diels-Alder-homodimerization. О. О. ХО. HO. ОХ. ОХ. O. O. O. O. O H. O H. O. 65: епоксихінол А (40%). O. O O. 66: епоксихінол B (25%). Схема 12. 1.2.8. Фотохімічно індуковані реакції доміно Як правило, фотохімічні реакції протікають через збуджений електронний стан вихідного матеріалу, саме тому отримують унікальні за структурою продукти, які не є термічно доступними. З іншого боку, оскільки світло - це екологічно сумісний «реагент», ці «зелені» процеси доміно привертають увагу наукової спільноти. Дослідження, проведені в нашій лабораторії щодо фотохімічної поведінки субстратів зі скелетом природного продукту β-іонону (67a; 67 R1 = H, R2 = H), дозволили нам встановити простий метод доміно для діастереоселективного отримання систем 1,2, 4-триоксан типу 70 (рівняння 1, схема 13), класична не послідовна версія якого вже була продемонстрована (рівняння 2, схема 13) .16 Механістична пропозиція включає в себе за одну операцію фотохімічну ізомеризацію . Розділ 1.
(46) Результати та обговорення.
(47) Глава 2. Фотохімічний синтез доміно 1,2,4-триоксанів.