Імунітет та імуносенесценція

Тимус та імуносенесценція

Залучення тимусу є характерною подією старіння людей і тварин. Анатомічні дослідження показують, що вилочкова залоза досягає максимальної ваги в статевій зрілості. Після статевого дозрівання спостерігається регресія розмірів тимусу. До 40 або 50 років маса становить 5-10% від початкової маси. Максимальна вага тимусу у мишей - приблизно 70 рнг - відбувається у віці шести тижнів, збігаючись з часом їх статевої зрілості. Через шість місяців, коли миша пройшла лише чверть або менше свого життя, вага тимусу зменшився лише до 5 мг (9-12).

Крім того, збільшення незрілих лімфоцитів у людей похилого віку відображає зменшення здатності тимусу модулювати диференціацію незрілих лімфоцитів: ця недостатність диференціації проявляється збільшенням незрілих лімфоцитів у тимусі та появою більшої кількості кількість незрілих лімфоцитів у периферичній крові. Залучення тимусу протягом першого півріччя життя супроводжується зниженням рівня гормонів тимусу та збільшенням відсотка незрілих Т-лімфоцитів. Дивно, що, незважаючи на інволюцію тимусу, більшість досліджень не виявляють зменшення загальної кількості Т або В лімфоцитів у периферичній крові людини або в лімфоїдних органах тварин, хоча описані ферментативні зміни на рівні лімфоцитів та їх зменшення. ферменти, пов'язані з ДНК (14,19).

Припускається, що залучення тимусу відбувається через цитолітичне зменшення стромальної тканини, клітини якої експресують змінені власні пептиди. На основі морфометричних даних інволюції тимусу, швидкість мутації простого білка оцінюється в діапазоні 2-4 х 10 -6

раз на рік, швидкість мутації цієї моделі узгоджується як з еволюційними, так і з безпосередніми дослідженнями (20). У мишей було помічено, що це зниження пов'язане з апоптозом CD4 +/CD8 + подвійних позитивних тиноцитів, і що воно в основному регулюється у старих мишей цинком та дексаметазоном (21). Інволюція тимусу спостерігалася у мишей з гіпофізарним нанізмом штаму Снелл-Багга та Еймса (22-24), спостерігаючи відновлення тимусу після введення пролактину (25,26). Крім того, повідомляється, що лікування мишей новонароджених антисироваткою проти пролактину або бромокриптином, агоністом дофаміну, який інгібує вивільнення пролактину з передньої частини гіпофіза, впливає на розвиток Т-клітин у тимусі та селезінці (27).

Одна з причин, чому ці мутаційні явища посилюються з віком, пов’язана з ДНК, а саме з так званою «гіпотезою теломер клітинного старіння», яка може пояснити основні характеристики смертності та клітинного безсмертя. Телюмери є важливими структурними елементами хромосом; вони знаходяться анатомічно в кінцевих частинах плечей цих. У цих теломерах виробляється фермент, відомий як теломераза, який підтримується на високому рівні в статевих клітинах і в пухлинних культурах, де клітини безсмертні (28), оскільки при втраті активності теломерази клітини втрачають здатність ділитися і гинути. Втрата продукції теломерази пов'язана з віком та здатністю до репродукції клітин, як in vitro, так і in vitro: це відкриття допомогло б частково зрозуміти старіння імунної системи (29,30).

Антитіла, аутоімунітет та імуносесценція

Лімфоцити в процесі старіння

Імуносенесценція пов’язана зі змінами імунної функції; найбільш значні зміни - це зниження імунітету, опосередкованого Т-клітинами, і зміна функції В-клітини та ефекторної функції, опосередкованої продукованими нею антитілами, із збільшенням генерації аутоантитіл та аномальним продукуванням моноклональних антитіл та імунні комплекси.

Старіння супроводжується численними змінами в генетичному та репертуарі відповідей клітин групи В. Хоча визнано, що найважливішими відхиленнями є: 1) Зниження реакції клітини В. на різні антигени. 2) Експресія нових антитіл у відповідь на певні антигени, такі як як фосфатидилкон, і 3) Знижена здатність генерувати соматичні мутації в В-клітинах пам'яті. Ці зміни В-клітин, такі як відсутність реакції, можуть бути відображенням зміни у формуванні деяких популяцій В-клітин у кістковому мозку, де спостерігається зменшення допосередкової субпопуляції до трьох разів. - Б пізно.

Можна уявити, що різні зміни відбуваються на рівні аутоантитіл, а також у В-клітинах і плазматичних клітинах в органах, а не в периферичній крові.2) Збільшення В-клітин і клітин в органах, а не в периферичній крові. 2) Збільшення тривалості життя плазми та В-клітин у зародкових центрах; та 3) Збільшення продукції Ig на клітину. Перші дві події пов’язані зі зміною розподілу рецепторів середовища існування (рецептори самонаведення), тобто рецепторами, відповідальними за розподіл клітин у мікросередовищах, та тенденцією до апоптозу (або генетично запрограмованої загибелі клітин).

Ця апоптотична тенденція спостерігалась у лімфоцитах периферичної крові у столітнього населення, яке зазнало пошкодження вірусними та хімічними агентами. Останні результати показують варіацію експресії в мембрані цих рецепторів самонаведення, а також зміну експресії молекул адгезії щодо віку (37).

Що стосується чутливості людей похилого віку до інфекції та вакцинації, спостерігається зниження здатності генерувати В-клітини пам'яті з високою спорідненістю соматичних мутацій до деяких антигенів (38). Основний механізм цього дефекту відповіді був продемонстрований у тварин і обумовлений як дефіцитом Т-хелперних клітин, так і внутрішніми дефектами В-клітини (39).

Підтримка клітинно-опосередкованого імунітету залежить від функціональної цілісності тимусно-залежних лімфоцитів. Оскільки біохімічна інволюція є універсальним супутником старіння, багато досліджень імуносесценції зосереджували увагу на функціональній здатності Т-лімфоцитів у осіб різного віку. У людей похилого віку реакція на стимуляцію культивованих лімфоцитів фітогемаглютинінами змінюється, і це відображається зменшенням кількості Т-лімфоцитів з мітогенною відповіддю, а також погіршенням проліферативної здатності клітин з мітогенною реакцією в культури (40, 41). Дослідження здатності ділитися лімфоцитів у сторічників показало, що їх Т-клітини повністю здатні до проліферації і що виявлені відмінності лише між проліферацією лімфоцитів від здорових сторічників та людей у ​​віці 20-30 років (37,42) щодо пікової реакції (рис. N ° 1).

Хоча вже деякий час було визнано, що важлива частина старіння може відбуватися через втрату здатності до поділу клітин, яка відома як межа Хейфліка, який виявив, що деякі клітини в культурі мали здатність ділитися до певного кількість клітин. разів і що це визначало їх старіння (43). Таким чином, Хейлік показав, що клітини плоду можуть бути розділені лише на 50 пасажів або субкультур, і що в міру того, як вони старіють, вони втрачають здатність до ділення, це також підтверджується дослідженнями проліферації клітин від осіб з прогерією.

Останні дані свідчать про збільшення сприйнятливості до найпростіших та метазойних інфекцій у людей похилого віку. Три різні дослідження припускають, що варіація імунної функції може бути використана для прогнозування захворюваності та смертності в досліджуваній популяції, що вимагає складних лонгітюдних досліджень протягом більш тривалого часу. Шведське дослідження OCTO описало у понад 100 пацієнтів у віці від 84 до 90 років, за якими слідували 4 роки, значне зменшення кількості та відсотка клітин CD3 + та високий відсоток клітин CD8 + та CD4 +, які були пов'язані з погана проліферативна реакція на конканавалін А. За допомогою багатофакторного аналізу було помічено, що спостерігається слабка проліферація Т-клітин, низька продукція інтерлейкіну 2 та велика кількість CD8 + клітин, що передбачає подальшу смертність в одній із досліджених груп кластер аналізу. Це свідчить про те, що у літніх людей роль імунної системи у запобіганні смерті може стати вищою (4,44,45).

Клітини природного вбивці (NK) в імуносенесценції

Цитокіни та імуносенесценція

Імунна система залежить головним чином від регуляторних механізмів та хорошого балансу в цитокіновій мережі, які відповідають за диференціацію, проліферацію та виживання лімфоїдних клітин. Виявлено, що виробництво та використання найважливішого цитокіну, інтерлейкіну 2 (IL-2), зменшується з віком (51). Вважається, що розчинний рецептор інтерлейкіну 2 (sIL-2R) може зменшити реакцію, зв'язуючись з IL-2, тим самим запобігаючи його взаємодії зі своїм рецептором. Дослідження порівнювало концентрації sIL-2R у молодих та старих пацієнтів, спостерігаючи суттєві відмінності (p = 0,001) у концентрації sIL-2, причому серед людей похилого віку була вища середня концентрація; це корелювало б зі зниженням клітинного імунітету людей похилого віку (12). У здорових дорослих суб'єктів та у сторічників спостерігалося збільшення мононуклеарних клітин, що збільшують продукцію проінфляційних цитокінів, таких як IL-1, IL-6 та TNF-alpha (37,53), (Рис. N ° 2).

У дослідженні 55 здорових пацієнтів у віці від 23 до 77 років, які вимірювали вироблення в культурі IL-1, TNF-альфа та простагландину E2 з або без стимуляції ліпополісахаридом (LPS), вітаміном D3, було показано, що IL-1 отриманий як із стимуляцією ЛПС, так і без неї, вона була значно вищою у групі старше 55 років, ніж у групі менше 55 років із

В іншому дослідженні вимірювали здатність продукувати інтерферонгамму (ІФН-гануна), інтерлейкін 4 (ІЛ-4). інтерлейкін 6 (IL-6) до стимуляції фітогемагглютиніном (PHA) та щодо віку. Суттєве зниження вироблення ІФН-гануни спостерігали люди похилого віку. Істотних відмінностей у виробництві ІЛ-4 та ІЛ-6 не виявлено (55). Було показано, що люди похилого віку демонструють дефіцит цитотоксичної активності Т-лімфоцитів (CD8 + CTL) у культурі у відповідь на вірус грипу (56). LFN-ганма, цитокін, що продукується лімфоцитами Т-хелпера 1 (Th-1), збільшує цю відповідь, а IL-4 зменшує цей ефект у клітинах CD8 + CTL, при цьому IL-12 здатний покращити профіль протигрипу залежним способом з ап