Дослідження останніх років показали, що класичні протидіабетичні препарати не зупиняють прогресування захворювання, і їх безпеку потрібно покращувати, тому (паралельно з постійно розширюваними знаннями патофізіології) ліки з новими механізмами дії увійшли в клінічну практику. У цій статті ми описуємо ці нові препарати, які вже є на ринку або в клінічних випробуваннях.

діабетиками

Ожиріння стало пандемією в останні десятиліття, паралельно різко зростаючи захворюваність на діабет 2 типу (Т2ДМ). За останніми підрахунками Міжнародної асоціації діабету, діабетом страждає щонайменше 370 мільйонів людей. Управління нею - складне завдання, Основною метою є профілактика гострих та хронічних ускладнень.

Препарати, що діють через шлунково-кишковий тракт

Серед терапевтичних можливостей T2DM слід виділити засоби, що досягають свого гіпоглікемічного ефекту через шлунково-кишковий тракт.

Інгібітори альфа-глюкозидази в тонкому кишечнику уповільнюють розщеплення складних вуглеводів, отже, їх ефект зниження рівня глюкози в крові в основному проявляється в поліпшенні показників після їжі.

Амільним аналогом є прамлінтид уповільнює швидкість спорожнення шлунка, на додаток до знижуючого холестерин ефекту, вважається, що колесевелам, секвестрант жовчних кислот пептидні гормони (наприклад, глюкагоноподібний пептид, GLP) зменшує постпрандіальну гіпоглікемію, стимулюючи.

У ці дні все більше і більше агенти, що діють на вісь інкретину, є предметом інтересу. Інкретини - це гормони, що виробляються в шлунку та кишковому тракті, двома найважливішими з яких є глюкозозалежний інсулінотропний пептид (GIP) та GLP-1. Gпроникають у секрецію глюкагону, збільшують секрецію інсуліну та сповільнюють спорожнення шлунка, одночасно знижуючи апетит. Агенти, що діють на вісь інкретину, імітують або посилюють активність гормонів GLP-1 та GIP. Перешкодою для досягнення бажаного фармакологічного ефекту було те, що час активності інкретинів був дуже коротким, оскільки вони інактивувались ферментом дипептидилпептидаза 4 (DPP-4) протягом 1-2 хвилин. Існує два очевидні механізми продовження ефекту GLP: (1) аналоги GLP-1, стійкі до DPP-4, та (2) отримання інгібіторів DPP-4. Зараз існує цілий ряд препаратів обох груп, і розробки продовжують посилювати гіпоглікемічний ефект, роблять дозування більш зручним та полегшують відомі побічні ефекти (нудота, блювота).

На додаток до їх сприятливого впливу на вуглеводний обмін, агенти, що діють на вісь інкретину також запропоновано користь для серцево-судинної системи. Однак дослідження безпеки поки що не продемонстрували таких переваг. В даний час Невизначений зв’язок між лікуванням на основі GLP-1 та розвитком панкреатиту та раку. Однак немає жодних доказів, що підтверджують зв'язок між захворюваннями підшлункової залози та агентами інкретину, і фармацевтичні органи не змінювали відповідно інформацію про призначення.

Лікарські засоби, що діють через інгібування співтранспортера глюкози натрію 2 (SGLT-2)

Нирки є дуже важливими органами для метаболізму цукру, оскільки вони беруть участь у глюконеогенезі, крім виведення та реабсорбції глюкози. У здорових людей кількість відфільтрованої та реабсорбованої глюкози майже однакова, тому в сечі можна виявити лише мінімальну кількість цукру. Відкриття SGLT-2, який відповідає за реабсорбцію, призвело до розробки нових ліків. Дві діючі речовини (дапагліфлозин, канагліфлозин) зараз доступні у всьому світі, і нові рецептури перебувають на стадії розслідування. Ці ліки вони ефективні для зниження рівня цукру в крові, маси тіла та артеріального тиску, однак сечовий цукор збільшує ризик грибкових інфекцій статевих органів у п’ять разів та інфекцій нижніх сечовивідних шляхів майже у півтора рази. Тривають дослідження серцево-судинної безпеки.

Препарати з ефектом на центральну нервову систему

Хоча регулююча роль центральної нервової системи добре відома в регуляції як апетиту, так і рівня цукру в крові, розвиток засобів, що діють на центральну нервову систему, давно не вдався.

Антагоністом рецептора дофаміну є бромокриптин відновлення добового ритму (відновлення функції "годинникових генів") покращує рівень цукру в крові.

Іншим важливим пунктом нападу на препарати ЦНС є центр апетиту. Вони працюють, зменшуючи апетит Агоністи рецепторів GLP-1, які сприятливо перетинають гематоенцефалічний бар’єр за вагою тіла.

Сучасні інсуліни

Останні кілька десятиліть зробили революцію в терапії інсуліном. Людські інсуліни замінені людськими, паралельно частота алергічних реакцій була значно зменшена. Однак підшкірне введення людських інсулінів не може повністю імітувати фізіологічну реакцію на інсулін. Максимальний ефект звичайних людських інсулінів, що додаються до їжі, недостатньо високий, і тривалість їх дії перевищує бажану, що обмежує кількість їжі та вимагає введення “між прийомами їжі”. При діабеті 1 типу використання базального інсуліну людини може бути проблематичним, оскільки інсулін NPH має піковий ефект, що може призвести до нічної гіпоглікемії та може вимагати багаторазових добових доз залежно від тривалості дії.

Розвиток останніх років був зосереджений частково на розробці дієтичних та короткочасних дієтичних та тривалих базальних інсулінів тривалої дії.

Прандіальний аналог інсулініввони краще підходять до фізіологічної реакції, такі як звичайний людський інсулін, однак їх ефективне використання є лише відповідною освітою пацієнта, співпраця можливо. Дослідження показали кращий контроль після їжі та зменшення рівня гіпоглікемії при їх застосуванні.

Збільшуючи тривалість дії базальних інсулінів, можна викликати багаторазове щоденне введення, застосування стає гнучким, усуваючи піковий ефект.

Останній базовий аналог - інсулін деглюдек. При введенні в підшкірні тканини він приймає багатогексамерну структуру, яка дозволяє постійно, рівномірно всмоктувати інсулін. Клінічні випробування показали, що інсулін гларгін можна використовувати для контролю метаболізму зі зниженням ризику гіпоглікемії. Хоча його використання вже дозволено в Європейському Союзі, FDA вимагає додаткових досліджень серцево-судинної безпеки в США.

Тривалість дії інсуліну може бути збільшена шляхом з'єднання молекули інсуліну з поліетиленгліколем (ПЕГ). “Пегіляція” уповільнює як абсорбцію інсуліну, так і кліренс.

У пацієнтів з екстремальними потребами в інсуліні обсяг введення може бути зменшений при введенні більш концентрованих продуктів (300 МО/мл, 500 МО/мл).

Далі напрям розвитку - розробка альтернативних шляхів дозування інсуліну. Дослідження інгаляційного інсуліну через можливий підвищений ризик раку легенів або дискомфорт із пристроєм для доставки ліків в основному закрито.

Розробка інсуліну, який можна приймати всередину, є основною проблемою, передумовою якої є запобігання деградації шлунково-кишкового тракту та забезпечення відтворюваного всмоктування.

Зовсім новим напрямком розвитку є "розумний інсулін", який активний лише у випадку високого рівня цукру в крові, його ефект зникає за наявності низького рівня цукру в крові. Підвищений рівень глюкози в крові конкурентно вивільняє зв’язану з лектином молекулу інсуліну.

Робиться вдосконалення і також для підвищення селективності щодо цільових органів щодо інсулінів, який також має більш сприятливий профіль побічних ефектів.

Події на доклінічному етапі

Майже щомісяця ми можемо читати результати базових досліджень, які описують нові механізми регуляції цукру в крові та відкривають нові потенційні можливості для розробки ліків. Такі рецептури можуть включати агенти, що підвищують секрецію β-клітин інсуліну, молекули, що знижують глюкагон, агенти, що знижують рівень печінки, нові сенсибілізатори інсуліну або агенти, що зменшують запалення, яке спостерігається при T2DM.

Висновки

З розвитком останніх років спектр препаратів, які можна застосовувати для лікування діабету, значно розширився. Для лікуючого лікаря та його пацієнта вибір відповідної терапії вимагає дуже ретельного розгляду, в якому міжнародні рекомендації також не дають точних вказівок. У ньому всі експерти погоджуються з цим лікування засноване на метформіні за відсутності відповідних змін способу життя та протипоказань. Наступний засіб вибирається на основі врахування побічних ефектів, витрат та можливих довгострокових переваг. Здоровий скептицизм важливий під час прийняття рішення, оскільки можливі довгострокові переваги та недоліки нових препаратів будуть відомі лише через десятиліття. Незважаючи на те, що, виходячи з теоретичних міркувань, механізм дії нових засобів часто виявляється значно сприятливішим, він наближається до здорового функціонування, не забуваємо, що справжнім випробуванням дії ліків є результати, отримані в рандомізованих клінічних дослідженнях .

(Бібліографія доступна у авторів)

доктор. Дом’ян Беатрікс, д-р. Ференч Вікторія, д-р. Tabák Gy. Ádám, Магістр університету Семмельвейса, 1-а кафедра внутрішніх хвороб
статті автора