Вчені повідомляють, що ожиріння може зруйнувати наш захисний гематоенцефалічний бар’єр і спричинити проблеми з навчанням та пам’яттю (Yamamoto, Guo, Hernandez, & Stranahan, 2019) .

впливають

У людей із ожирінням та діабетом старіння когнітивних функцій стають вищими, і більшість пов’язаних із цим структурних змін виявляються в гіпокампі, центрі навчання та пам’яті. Жир є джерелом запалення, і є дані, що зменшення хронічного запалення в мозку допомагає запобігти втраті пам'яті, пов’язаної з ожирінням.

"Ми знаємо, що ожиріння та резистентність до інсуліну руйнують гематоенцефалічний бар'єр на моделях людей та тварин, але як саме залишається загадкою", - говорить д-р Алексіс М. Странахан, невролог з кафедри нейронауки та регенеративної медицини факультету. медичного факультету штату Джорджія в Університеті Августи та автор дослідження.

Що було відомо?

У головному мозку аденозин є нейромедіатором, який допомагає нам спати і регулює артеріальний тиск; В організмі він також є компонентом клітинного палива аденозинтрифосфату, або АТФ. Аденозин також активує рецептори Adora1a та Adora2a на ендотеліальних клітинах, які зазвичай підтримують здорові взаємозв'язки між мозковою діяльністю та кровотоком.

Проблеми виникають при хронічній активації, особливо в мозку, що і відбувається при ожирінні, говорить Странахан. Вони знали, що хронічна активація рецептора Adora2a в ендотеліальних клітинах, що межує з цим важливим бар’єром у нашому мозку, може дозволити різним агентам крові потрапляти в мозок і впливати на функцію нейронів.

Ідея про те, що ожиріння може вплинути на гематоенцефалічний бар'єр, вперше була виявлена ​​у людей десяток років тому, коли шведські дослідники виявили, що у людей, що страждають ожирінням, був більший рівень великого антитіла імуноглобуліну G у спинномозковій рідині, коли це повинно було знаходитися в їх мозку кров. Це була важлива знахідка, яка передбачає, що ожиріння та діабет можуть дозволити речам переходити з крові до мозку, чого не слід, говорить Странахан. Дослідження на тваринах підтвердили, що це відбувається, але, знову ж таки, мало досліджень вивчало причину, говорить Странахан.

Кровоносні судини залишають тіло і стають надзвичайно дрібними та крихкими, занурюючись у мозок. Хоча кровоносні судини, що постачають такі ділянки, як наші руки та серце, мають бути більш пористими, щоб вони могли обмінюватися великою кількістю глюкози, кисню, імунних клітин та інших речей, необхідних організму, судинна система мозку повинна бути набагато більш обмежувальною., дозволяючи небагато речей відбуватися порівняно.

Автор зазначає, що мозок є важким споживачем, поглинаючи від 70 до 80 відсотків нашого кисню та глюкози, але він також більш крихкий, ніж інші тканини, дуже чутливий навіть до наших власних імунних клітин.

Нова перспектива

Ця дослідницька група продемонструвала, що коли вони блокують Adora2a в моделі ожиріння, спричиненої дієтою, ця важлива бар'єрна функція зберігається.

За моделлю, що імітує те, що трапляється з деякими з нас, молоді миші, які харчувались жирною дієтою, набирали вагу протягом двох тижнів, а на 16 тижні рівень глюкози та інсуліну натще збільшувався, що все вказує на те, що діабет у майбутньому.

У судинній системі гіпокампу дослідники виявили, що ожиріння спочатку збільшило проникність гематоенцефалічного бар'єру для дрібних молекул, таких як флуорофор, флуоресцеїн натрію або NaF1. Індукована дієтою резистентність до інсуліну збільшила цю проникність, так що більша молекула, Еванс Блю, яка має високу спорідненість до сироваткового альбуміну, найпоширенішого білка в крові, також може проходити.

Подивившись за допомогою електронної мікроскопії, вони побачили змінений ландшафт. Виниклий діабет сприяв зменшенню загалом щільних місць з'єднання між ендотеліальними клітинами та фактичними отворами в цих клітинах. Вони також бачили м’язові клітини, які називаються перицитами, які обертаються навколо мікроскопічних судин головного мозку, щоб надати їм більше сили та допомогти рухати кров. Вони починають втрачати зчеплення, тому кровоносні судини починають втрачати свій тонус. дисфункціональний та запалений. Відомо, що перицити експресують більш високий рівень Adora2a, ніж ендотеліальні клітини, зазначає Странахан. Дієта з високим вмістом жиру також сприяла набряку шишок на астроцитах, званих кінцевими стопами, які також є частиною гематоенцефалічного бар'єру. Астроцити - це клітини мозку, які зазвичай живлять нейрони, але стан ожиріння також змінює їх форму та підтримку.

Ангіогенез, природна спроба організму виробляти більше кровоносних судин (хоча вони, як правило, дисфункціональні та негерметичні), відбувся у відповідь на порушення кровотоку та кисню в гіпокампі на 12 тижні, і після ретельного огляду було виявлено, що кровоносні судини запалені.

Коли вони дали препарат для тимчасового блокування Adora2a, проблеми з проникністю бар’єру також були заблоковані. Залишається з'ясувати, чи може це спрацювати у людей і в довгостроковій перспективі як спосіб запобігти когнітивному спаду у людей, що страждають ожирінням, говорить Странахан.

Потім вони розробили мишу, яка могла вибірково видаляти Adora2a з ендотеліальних клітин.

У цієї трансгенної миші вони дезактивували Adora2a в ендотеліальних клітинах через 12 тижнів і через 16 тижнів, коли миші мали демонструвати когнітивні порушення та гематоенцефалічний бар’єр, через який просочувалась кров, але замість цього мали нормальні когнітивні та бар’єрні функції. у них не було запалення.

Порівнюючи трансгенних мишей, які сиділи з високим або низьким вмістом жиру, вони виявили докази того, що підвищена проникність кровоносних судин головного мозку ініціює цикл запалення та когнітивний спад.

Когнітивні тести на мишах у дослідженні включали розпізнавання об’єктів та маневрування у водному лабіринті. Вчені розглянули інші нормальні функції, такі як прості рухові функції, щоб з'ясувати, чи були інші ефекти, і, принаймні в ті ранні моменти, вони не визначали інших.

Знахідки у людини

Хоча загалом важко перейти від мишей до людей, той факт, що цей тип роботи насправді розпочався з результатів людини, ймовірно, означає, що уникнення резистентності до інсуліну може потенційно зупинити підвищену проникність гематоенцефалічного бар'єру та зниження когнітивних функцій, говорить Странахан.

"Якщо людина вже прогресував до інсулінорезистентності, ці дослідження підкреслюють важливість контролю рівня цукру в крові та запобігання прогресуванню до дефіциту інсуліну (діабет), що ще більше відкриває гематоенцефалічний бар'єр".

Вчені повідомляють, що відносна доступність судин мозку також може зробити їх хорошим варіантом для запобігання впливу ожиріння на мозок.

Це також вказує на реальність того, що різноманітні ліки, що даються пацієнтам із ожирінням, можуть впливати на їх мозок у більшій мірі, що може бути те, що слід враховувати пацієнтам та їх лікарям. Странахан зазначає, що для ліків, що мають на меті діяти на мозок, як і для хвороби Альцгеймера, це може бути добре, але це все ще потрібно враховувати. З іншого боку, деякі часто виписувані препарати, такі як преднізон, вже дуже корисні для кроку і можуть бути шкідливими для мозку, каже вона.

Наступні кроки в його лабораторії включають з'ясування, звідки у жирових мишей виникає сигнал, який хронічно активує Adora2a. Вона підозрює, що насправді це каскад, який включає стрес ендотеліальних клітин, посилюючи їх метаболізм, тобто вони використовують більше АТФ, який може активувати Adora2a і створити порочний цикл, який врешті-решт впливає на гематоенцефалічний бар’єр.