ОПИС
Кофеїн - ксантин природного походження, присутній у каві, використовується як стимулятор центральної нервової системи або як стимулятор дихання. Він також застосовується як м’який сечогінний засіб. Інші похідні ксантину включають теофілін, який використовується як бронходилататор, і теобромін, сполука, що міститься в какао та шоколаді. Кофеїн міститься у багатьох напоях та газованих напоях. Кофеїн часто поєднують із знеболюючими засобами або похідними алкалоїдів ерготаміну для лікування головного болю при мігрені та інших видів головного болю. Кофеїн також продається в продуктах, що використовуються для лікування хвороби руху або ожиріння.
Клінічно застосовується як перорально, так і парентерально як стимулятор дихання у новонароджених з недоношеним апное. Кофеїн зменшує частоту епізодів апное між 30-50% протягом 24 годин після його введення. Кофеїн є кращим перед теофіліном у новонароджених через простоту прийому один раз на день та досить широке терапевтичне вікно. У деяких країнах його також призначають парентерально для лікування апное недоношених.
Механізм діїКофеїн є помірним і прямим стимулятором центральної нервової системи, а також стимулює серце та серцево-судинну систему. Теофілін, подібний за структурою, поділяє деякі його властивості і широко використовується при лікуванні легеневих захворювань. І кофеїн, і теофілін є стимуляторами центральної нервової системи, причому остання набагато потужніша за кофеїн, особливо при високих концентраціях.
Кофеїн також стимулює медулярний дихальний центр і розслаблює гладку бронхіальну мускулатуру. Він також стимулює добровільну секрецію м’язової та шлункової кислоти, збільшує нирковий кровотік і має помірні сечогінні властивості. Хоча клінічні реакції на кофеїн добре відомі, клітинні механізми досить невизначені. Запропоновано декілька теорій: при високих концентраціях кофеїн перешкоджає засвоєнню та зберіганню кальцію саркоплазматичною сіткою скелетних м’язів. Ця дія пояснювала б вплив кофеїну на серцеві та скелетні м’язи, але, схоже, необхідні концентрації досягаються після клінічних доз. В даний час вважається, що ксантини діють як антагоністи аденозинових рецепторів. Інгібування фосфодіестераз та подальше накопичення циклічних нуклеотидів також не представляється можливим при клінічних концентраціях.
Аденозин діє як аутакоїд, і оскільки практично всі клітини містять рецептори аденозину, клінічні ефекти дуже складні. Він інгібує вивільнення нейромедіаторів та їх до- та постсинаптичну дію. Антагонізм аденозинових рецепторів з кофеїном може таким чином сприяти вивільненню нейромедіаторів, пояснюючи стимулюючу дію кофеїну. Нещодавно був описаний синдром, пов’язаний з відмовою від кофеїну. Прояви відміни кофеїну можуть бути вторинними щодо депресії катехоламіну або нейромедіатора.
Описані такі механізми дії кофеїну при апное у недоношених дітей: стимуляція дихального центру, збільшення вентиляції, зниження порогу до гіперкапнії, збільшення тонусу скелетних м’язів, зменшення діафрагми втома, збільшення метаболізму та збільшення споживання кисню. Всі ці дії, як видається, пов'язані з антагонізмом щодо аденозинових рецепторів.
Фармакокінетика: кофеїн вводять всередину або внутрішньовенно. Після перорального прийому максимальні концентрації досягаються між першими 50 і 75 хвилинами. У новонароджених введення кофеїну викликає пікові концентрації через 0,5-2 години. Їжа не впливає на доступність кофеїну. Плазмові та терапевтичні концентрації зазвичай становлять від 2 до 25 мг/л у дорослих. При лікуванні апное недоношених концентрація становить від 13 до 25 мг/л літра, хоча в деяких випадках може знадобитися рівень від 26 до 40 мг/л літра для зменшення епізодів апное.
Кофеїн швидко розподіляється по всіх тканинах організму і легко перетинає гематоенцефалічний і плацентарний бар’єр. Він також розподіляється в молоці. Він приблизно на 36% зв’язується з білками плазми. У дорослих кофеїн частково метаболізується в печінці через реакції деметилювання, які залежать від ізоферменту цитохрому Р-450. Основними метаболітами є 1-метил-ксантин та 7-метилксантин. У новонароджених обмін кофеїну обмежений через незрілість ферментних систем печінки. Цікаво відзначити, що у новонароджених відбувається взаємоперетворення теофіліну з кофеїном.
Кофеїн та його метаболіти виводяться із сечею. Період напіввиведення з плазми крові у дорослих становить від 3 до 7 годин. У новонароджених період напіввиведення з плазми може коливатися від 65 до 100 годин, а частка кофеїну, що виводиться у незміненому вигляді з сечею, становить 86% за перші шість днів. У маленьких дітей період напіввиведення кофеїну з плазми крові становить три-чотири дні. Через дев'ять місяців період напіввиведення з плазми та елімінації сечі такий же, як і у дорослих. Метаболізм кофеїну цитохромом Р-450 пригнічується у годуючих дітей, тоді як штучне вигодовування, здається, не впливає на обмін речовин.
Фармакокінетика кофеїну у новонародженого з порушеннями функції нирок або печінки невідома.
ПОКАЗАННЯ ТА ПОЗОЛОГІЯ.
Для лікування та профілактики запаморочення або втоми:
- Дорослі: рекомендуються пероральні дози від 100 до 200 мг перорально з інтервалом від 3 до 4 годин. 1000 мг не слід перевищувати протягом 24 годин.
- Діти: Кофеїн не рекомендується дітям віком до дванадцяти років за цим показанням.
Лікування апное у новонароджених у недоношених дітей:
- Новонароджені: рекомендовані дози спочатку складають від 10 до 15 мг/кг внутрішньовенно одноразово. Підтримуюча доза становитиме 2,5 мг/кг кіло на добу і повинна бути скоригована відповідно до клінічної відповіді. Підтримуюча доза може коливатися від 2,5 до 4 мг/кг один раз на день, починаючи з 24 годин після першої дози. Безпека та ефективність кофеїну, який вводиться протягом періодів довше 12 днів, не встановлені.
Попередження: розчин кофеїну для в/в. він позбавлений бензоату натрію як консерванту, оскільки цей консервант може викликати жовтяницю. Ні розчини, що містять бензиловий спирт, не слід використовувати як консервант, оскільки ця речовина може спричинити неврологічні розлади, гіпотонію та метаболічний ацидоз у новонароджених. Також не встановлено його ефективності в профілактиці синдрому раптової дитячої смерті або введення до екстубації дітей з механічною вентиляцією.
ПРОТИПОКАЗАННЯ ТА ЗАСТЕРЕЖЕННЯ
Кофеїн - стимулятор центральної нервової системи, який слід обережно застосовувати психіатричним пацієнтам, особливо тим, хто страждає від тривоги або паніки. Пацієнтам з безсонням слід уникати споживання кофеїну, оскільки ця речовина може посилити безсоння, особливо якщо його вживати незадовго до сну.
Серцеві ефекти кофеїну включають позитивні інотропні ефекти та збільшення частоти серцевих скорочень, тому його слід застосовувати з обережністю пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями, особливо при стенокардії або в анамнезі серцевих аритмій. Також його не слід вживати в перші дні після інфаркту міокарда, а пацієнтам з гіпертонією слід обмежувати його споживання. У високих дозах кофеїн може спричинити судоми, тому його слід застосовувати з обережністю пацієнтам з епілепсією в анамнезі.
Кофеїн метаболізується в печінці, тому його слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функції печінки. Зменшення кліренсу цієї речовини може спричинити токсичні ефекти, особливо важливий цей ефект у новонароджених, у яких печінковий метаболізм не повністю функціонує. Так само ниркова недостатність може зменшити або затримати її усунення. У новонароджених рекомендується контролювати рівень кофеїну в плазмі крові.
У діабетиків кофеїн може мати непередбачуваний вплив на глюкозу в крові, або збільшуючи, або знижуючи рівень глюкози в крові. Тому помірне споживання цієї речовини рекомендується діабетикам. Подібним чином у новонароджених спостерігалися як гіпер-, так і гіпоглікемічний ефект.
Кофеїн не можна вводити пацієнтам із захворюваннями щитовидної залози, оскільки його стимулююча дія може посилюватися при гіпертиреозі.
Кофеїн стимулює секрецію шлункової кислоти, і пацієнтам з виразковою хворобою рекомендується зменшити споживання, щоб уникнути погіршення захворювання. Подібним чином рекомендується ретельне спостереження за новонародженими, які отримують кофеїн, для виявлення будь-яких шлунково-кишкових проблем (здуття живота, блювота, кров у калі та ін.).
Кофеїн легко перетинає плацентарний бар'єр, виробляючи концентрацію кофеїну в плазмі, подібну до концентрацій, отриманих у матері. FDA класифікує кофеїн за категорією ризику вагітності В, хоча парентеральна форма класифікується за категорією C. Як правило, прийнято стверджувати, що під час вагітності напої на основі кофеїну слід обмежувати одним або двома на день, а ще краще повністю уникати їх., також максимально обмеживши вживання ліків, що містять кофеїн. Помірні дози кофеїну, як видається, не збільшують ризик вад розвитку, викиднів і знижують вагу при народженні. Ефекти вищих доз суперечливі, оскільки деякі дослідження показали негативний вплив цієї речовини на фертильність та аборти, тоді як інші дослідження не показали жодного ефекту.
Повідомлялося про аритмії новонароджених та таквапнеї, коли кофеїн споживався у великих дозах під час вагітності (> 500 мг/добу), симптоми, які деякі пояснюють синдромом відміни у новонародженого.
Кофеїн виводиться з грудним молоком, причому пікові концентрації з’являються в молоці в першу годину після прийому напою з кофеїном, при цьому співвідношення концентрація молоко/плазма становить 0,5-0,7/1. Надмірне споживання кофеїну у матері може спричинити безсоння та дратівливість у немовляти. Хоча Американська академія педіатрії вважає вживання напоїв з кофеїном сумісним із грудним вигодовуванням, матерям рекомендується вживати цю речовину помірно.
Не рекомендується прийом препаратів, що містять кофеїн, дітям до 12 років.
ВЗАЄМОДІЇ
Стимулюючі ефекти кофеїну можуть бути адитивними з ефектами інших речовин, що стимулюють центральну нервову систему. Слід уникати кофеїну або застосовувати його з обережністю, якщо пацієнт перебуває на метилфенідаті, модафінілі, нікотині, пемоліні, псевдоефедрині, фенілпропаноламіні або бета-блокаторах або інших симпатоміметиках. Поєднання кофеїну з цими препаратами може викликати нервозність, дратівливість, безсоння та серцеві аритмії. Одночасне вживання кофеїну та фенілпропаноламіну іноді спричиняло порушення мозкового кровообігу, тому слід уникати спільного прийому обох препаратів.
Розвиток психічних симптомів було описано у пацієнтів, які отримували клозапін після прийому кофеїну.
Антибактеріальні хінолони (норфлоксацин, ципрофлоксацин, еноксацин та ін.) Зменшують виведення кофеїну, що може спричинити надмірне посилення фармакологічних ефектів цієї речовини.
Кофеїн знижує концентрацію літію в сироватці крові, тому пацієнтів, які перебувають на лікуванні цим препаратом, слід попередити про можливе зменшення його антидепресантної дії. Кофеїн також взаємодіє з інгібіторами моноаміноксидази (МАО), посилюючи їх симпатоміметичний ефект, що може призвести до серцевих аритмій або важкої гіпертензії. Вживання кави протипоказано під час лікування МАО-інгібіторами (наприклад, фуразолідоном, прокарбазином та селегіліном) та протягом 2 тижнів після відміни цих препаратів.
Пацієнтам, які отримують бензодіазепіни, щоб уникнути безсоння, слід уникати вживання напоїв на основі кофеїну незадовго до сну, оскільки вони можуть антагонізувати ефекти перших, що викликають сон. Також барбітурати не слід вводити одночасно з кофеїном, по-перше, тому що вони є першими індукторами печінкового метаболізму з подальшим зниженням рівня кофеїну в плазмі крові, а по-друге, оскільки кофеїн може скасувати гіпнотичну дію барбітуратів. Інші індуктори метаболізму печінки (фенітоїн, рифампіцин тощо) також можуть знизити ефективність кофеїну.
Одночасний прийом теофіліну та кофеїну не рекомендується через накопичення фармакологічних ефектів, які можуть призвести до надмірної стимуляції центральної нервової системи з розвитком нервозності, дратівливості, тремору тощо. У новонароджених спільне вживання теофіліну та кофеїну може призвести до розвитку токсичності.
Метилксантини, включаючи кофеїн, блокують ефекти аденозину, хоча, коли рівні в плазмі дуже високі, вищі, ніж ті, що отримуються після терапевтичних доз. Однак цей антагоністичний ефект необхідно враховувати, якщо вводять високі дози кофеїну.
Рилузол є субстратом для печінкових ізоферментів CYP1A2, який може впливати на метаболізм та печінковий кліренс інших препаратів, включаючи кофеїн. Однак клінічної документації щодо цієї можливої взаємодії немає. Інші індуктори метаболізму печінки можуть впливати на окислювальний метаболізм кофеїну. Деякі з цих індукторів - циметидин, кларитроміцин, еритроміцин, флувоксамін, кетоконазол, такрин, тербінафін та зилейтон. У разі негативних наслідків кількість споживаного або введеного кофеїну слід зменшити.
Кофеїн перешкоджає дії креатину (речовини, що використовується для посилення ергогенних ефектів нарощування м’язів). Показано, що доза кофеїну в дозі 5 мг/кг/день повністю усуває вплив креатину на скорочення м’язів, хоча кофеїн не впливає на здатність креатину посилювати вплив фосфокреатину на м’язи.
Слід зазначити, що грейпфрутовий сік містить невідому сполуку, яка інгібує ферментну систему цитохрому Р450 у стінці кишечника. Хоча наявна інформація обмежена, схоже, що грейпфрутовий сік підвищує рівень кофеїну в плазмі.
З іншого боку, деякі продукти містять значну кількість кофеїну або теоброміну, метилксантину, подібного до кофеїну, наслідки якого можуть посилити кофеїн, викликаючи нудоту або тремор. Тому рекомендується обмежити вживання цих продуктів під час терапевтичного лікування кофеїном.
ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ
Побічні реакції кофеїну, як правило, є наслідком його фармакологічної дії. При введенні в терапевтичних дозах кофеїн може спричинити тремор, синусову тахікардію та посилення психічної уваги. Інші побічні реакції включають діарею, збудження, дратівливість, безсоння, м’язовий тик та серцебиття.
Повідомлялося про гіпоглікемію та гіперглікемію після помірних доз кофеїну. При застосуванні вищих доз були описані досить сильна нудота та блювота, що супроводжуються занепокоєнням. Коли концентрація кофеїну в плазмі крові> 50 мг/мл, виникають симптоми токсичності, що характеризуються посиленням вищезазначених побічних реакцій, що супроводжуються серцевими аритміями, судомами і маренням.
Кофеїн - м’який сечогінний засіб, який може спричинити поліурію. Повідомлялося про випадки збільшення кліренсу креатиніну, гіперкальціурії та надмірної екскреції натрію з сечею.
При введенні кофеїну новонародженим парентерально кофеїн може спричинити кровотечу, задишку, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, набряк легенів, метаболічний ацидоз, ксероз, неспецифічну висип, ниркову недостатність, ретинопатію недоношених та шкірні тріщини. У новонароджених передозування або непереносимість кофеїну проявляється у вигляді таквіапное, гіперглікемії, азотемії, лихоманки та судом. Однак не повідомлялося про смерть від передозування кофеїну. Повідомляється про некротизуючий ентероколіт, непереносимість їжі, гастрит та шлунково-кишкові кровотечі у недоношених дітей.
Показано, що кофеїн у високих дозах пригнічує сперматогенез у лабораторних тварин. У людей деякі автори вважають, що кофеїн відповідає, принаймні частково, за безпліддя, яке проявляється деякими парами. Тому рекомендується не вживати надмірну кількість напоїв з кофеїном, якщо пара бажає мати дітей.
Описаний випадок відміни кофеїну після раптової відміни цієї речовини, що характеризується різними фізичними та психічними симптомами, включаючи млявість, запаморочення, занепокоєння та головний біль.
ПРЕЗЕНТАЦІЇ
- ДУРВІТАН: гол. ретард. 300 мг SEID
- ДИНАМІН: комп. з покриттям 300 мг ERN
Крім того, існує багато асоціацій кофеїну з знеболюючими, протизапальними, протигрипозними та ін.