Вступ

На ранніх стадіях хвороби Паркінсона (PD) леводопа разом з іншими дофамінергічними (DF) препаратами може належним чином контролювати симптоми. Однак через кілька років лікування з’являються рухові коливання (ФМ). Ці коливання виникають як наслідок змін у відповіді на ДФ і проявляються епізодами, в яких симптоми захворювання з’являються знову. У цьому контексті розрізняють періоди, в яких рухова функція є нормальною (періоди "увімкнення") та періоди "вимкнення". Також можуть з’являтися мимовільні гіперкінетичні рухи (дискінезії). На основі наукової літератури підраховано, що через 4-6 років лікування леводопою ФМ зустрічаються у 40% - 50% пацієнтів. Однак при тривалому дії ДФ його поширеність нижча.

статті

Існують різні типи ФМ, які відрізняються своїми характеристиками та тимчасовим співвідношенням із дозою. Тип ФМ, який проявляється рано, - це погіршення кінця дози, при якому симптоми ПД з’являються знову до отримання наступної дози препарату. При такому типі коливань пацієнт стає більш залежним від ліків і вимагає збільшення частоти дози з меншими інтервалами (кожні 2 чи 3 години). На додаток до цих передбачуваних періодів "вимкнення" в кінці дози, у деяких суб'єктів спостерігаються непередбачувані епізоди. Останні з’являються раптово і можуть спричинити сильну акінезію або замерзання ходи. В інших випадках пацієнти помічають затримку прояву фармакологічного ефекту (затримка епізоду «увімкнено») або це відбувається не безпосередньо (збій дози). Цей тип ФМ утворюється внаслідок зменшення всмоктування леводопи в кишечнику, оскільки він конкурує на цьому рівні з амінокислотами в раціоні. В інших випадках це зменшення відбувається через повільне спорожнення шлунка через дисавтономію, пов’язану з PD.

Іншим видом ФМ є дискінезії, які є мимовільними гіперкінетичними рухами хореїформного або дистонічного типу. Дискінезії пов’язані з наркотиками і зазвичай з’являються, коли дофамінергічні препарати досягають пікових рівнів, хоча вони іноді охоплюють весь період “увімкнення”.

Факторами ризику розвитку ФМ є: тривале або важче ПД, застосування високих доз леводопи, тривале лікування, початок захворювання в ранньому віці.

Периферичні фармакокінетичні та центральні фармакодинамічні фактори описані серед патофізіологічних механізмів, що пояснюють ФМ. До перших належать короткий період напіввиведення леводопи (90 хв) та проблеми, пов’язані з її всмоктуванням. Фармакодинамічні механізми з’являються із зменшенням кількості нейронів у чорній речовині та здатності синтезувати та зберігати дофамін із леводопи. Це робить рецептори дофаміну в смугастому тілі більш чутливими до плазмових та мозкових коливань леводопи та дофаміну. Таким чином, реакція на цей препарат змінюється, і в середніх остистих нейронах смугастого тіла відбуваються молекулярні та біохімічні зміни, які впливають на еферентні подразники та рухову функцію. Однією з найбільших перешкод при лікуванні БД є те, що зміни, що відбуваються в базальних гангліях, є постійними. Саме з цієї причини профілактика ФМ буде важливішою, аніж лікуванням після її появи.

Незважаючи на те, що існують певні терапевтичні стратегії, що затримують настання ФМ, вони трапляються у значної частини пацієнтів та ще більше погіршують запущені стадії ПД. Терапевтичний підхід ФМ охоплює медичну, хірургічну та новітню терапію.

Лікування ФМ

Загальні заходи та модифікація дозування

У пацієнтів з ФМ слід уникати прийому їжі з великим вмістом жиру та жиру, оскільки вони уповільнюють спорожнення шлунка та можуть перешкоджати всмоктуванню ліків. Крім того, нейтральні амінокислоти можуть конкурувати з леводопою за всмоктування з кишечника. З цієї причини рекомендується приймати цей препарат за 30 або 60 хвилин до їжі або від 60 до 120 хвилин після. Ця стратегія може запобігти затримці періодів "увімкнення" та відмові дози. Важливо також, що деякі пацієнти обмежують споживання білка лише одним прийомом їжі, наприклад вечерею.

Основними цілями ФМ-фармакотерапії є зменшення тривалості періодів «вимкнення» та збільшення періодів, що не мають дискінезії. Для їх досягнення можна взяти деякі стратегії: маніпуляції з дозуванням, зміна формули та дози леводопи, додавання препаратів тривалої дії для досягнення безперервної дофамінергічної стимуляції та використання дискінетичних засобів. Одним із способів управління дозуванням є збільшення частоти доз. Наприклад, пацієнтам із погіршенням стану дози ліки слід вводити кожні 4 години, а в більш розвинених випадках графік можна переключати на кожні 3 години. Збільшення частоти не означає збільшення добової дози, оскільки це може бути пов'язано з появою дискінезій. Рухові ускладнення покращуються, коли добова доза розподіляється в менших дозах.

Лікування

Леводопа продовжує залишатися методом лікування при ПД, незважаючи на тривалий розвиток ФМ. У пацієнтів із погіршенням закінчення дози без дискінезій, як правило, ефективним є збільшення частоти дозування леводопи. При нічній акінезії або «вимкнених» епізодах, які трапляються рано вранці, корисною може бути карбідопа/леводопа з контрольованим вивільненням ввечері перед сном.

Для лікування дискінезій добову дозу леводопи можна зменшити, але цей показник погано переноситься, оскільки збільшує тривалість періодів "вимкнення". Карбідопа/леводопа з контрольованим вивільненням може посилити дискінезії, і, якщо вони трапляються, рекомендується перейти на формулу негайного вивільнення для поліпшення цих симптомів. Зменшення добової дози цієї леводопи разом із збільшенням частоти доз також може бути корисним.

Іноді використовують швидко абсорбуючу рідку форму карбідопи/леводопи, оскільки для лікування ФМ можна досягти безперервної дофамінергічної стимуляції. Ця форма презентації збільшує періоди "увімкнення", скорочує періоди "вимкнення" та не сприяє появі дискінезій. Основним недоліком є ​​те, що тривалість дії дуже мала і вимагає, щоб інтервал між прийомами становив 30 або 90 хв. Рідка форма не продається і може бути приготовлена ​​шляхом розведення 10 таблеток карбідопи/леводопи (25/100 мг) та 1 г аскорбінової кислоти в 1 літрі води, що призводить до концентрації 1 мг/мл. Доза розраховується шляхом ділення загальної дози на кількість годин, коли пацієнт залишається не в режимі сну (з інтервалом між дозами 1 година).

При формулі негайного вивільнення доза становить від 300 до 1500 мг/добу; інтервал між дозами для пацієнтів становить від 2 до 4 годин. При формулі з контрольованим вивільненням доза становить 300-2000 мг/добу з інтервалами між дозами від 3 до 4 годин. Ця формула еквівалентна 75% відповідної дози карбідопи/леводопи з негайним вивільненням.

Неселективні інгібітори моноаміноксидази можуть взаємодіяти з леводопою та викликати гіпертонічний криз. Подібним чином блокатори дофамінових рецепторів (антипсихотики, метоклопрамід або деякі протиблювотні засоби) можуть впливати на дію останніх, тоді як солі заліза або ізоніазид можуть зменшувати його.

Агоністи дофаміну зазвичай використовуються як допоміжна терапія леводопи при розвинених БП, і найбільш широко використовуваними в даний час є ропінірол та праміпексол.

Апоморфін - це агоніст дофаміну, який вводять підшкірно для лікування тривалих, непередбачуваних періодів «відключення» та важкої ранкової акінезії. З цим препаратом початок дії швидкий і триває приблизно 90 хвилин. Це є дуже корисною рятувальною терапією при важкій ЧМ, хоча це також потужний блювотний засіб, тому рекомендується попереднє лікування триметобензамідом.

Додавання агоністів дофаміну до леводопи може зменшити погіршення кінця дози і рекомендується лікувати денні симптоми, оскільки вони можуть впливати на сон, якщо приймати їх перед сном. Ось чому карбідопу/леводопу з контрольованим вивільненням слід застосовувати для нічної акінезії.

Агоністи дофаміну також можна додавати до леводопи для зниження дози.

Початкова доза ропініролу становить 0,25 мг 3 рази на день і її слід збільшувати повільно до досягнення бажаного ефекту. Середня доза становить від 8 до 9 мг/добу, розділену на різні дози (максимальна доза до 24 мг/добу). Для ропініролу з пролонгованим вивільненням початкова доза становить 2 мг вранці. Дозу можна титрувати до максимуму 24 мг/добу за один прийом вранці. При застосуванні парміпексолу початкова доза становить 0,125 мг 3 рази на день, і її також слід повільно збільшувати. Середня ефективна доза становить від 1,5 до 4,5 мг/день, розділена на різні дози.

Інгібітори катехол-О-метрітрансферази, такі як ентакапон та толкапон, можуть бути додані до лікування леводопою, щоб зменшити періоди "вимкнення", оскільки вони інгібують метаболізм леводопи. Оскільки було продемонстровано зв'язок між толкапоном та печінковою недостатністю, рівень ферментів печінки слід контролювати протягом перших 6 місяців застосування. Доза ентакапону, яка вводиться разом із кожною дозою карбідопи/леводопи, становить 200 мг (до максимальної дози 1600 мг/добу). При застосуванні толкапону початкова доза становить 100 мг 3 рази на день, яку можна збільшити до 200 мг 3 рази на день.

Інгібітори моноаміноксидази типу В (MAOB), такі як селегілін та разагілін, можуть зменшити тривалість періодів "вимкнення" у пацієнтів з ФМ. Разагілін - це сучасний МАОБ, який переноситься краще, ніж селегілін, оскільки він не метаболізується до похідних амфетаміну, як у випадку з останнім. Разагілін скорочує періоди “вимкнення” приблизно на одну годину, початкова доза становить 0,5 мг вранці і може бути збільшена до 1 мг/добу. Ці препарати протипоказані пацієнтам із феохромоцитоном і мають широкий спектр лікарських взаємодій.

Амантадин - це препарат із продопамінергічним та антиглутамінологічним ефектом. Це дуже корисно при запущеному ПД з дискінезіями, оскільки зменшує його інтенсивність на 60%. Однак цей ефект є тимчасовим і може зменшитися через рік. Інша проблема полягає в тому, що він погано переноситься пацієнтами з розвиненою БД через нервово-психічні побічні ефекти. Так само призупинення хронічного лікування може бути причиною марення.

Хірургічне лікування

Враховуючи неефективність медикаментозного лікування ЧМ, слід провести оцінку хірургічного втручання. Пацієнтами, які є добрими кандидатами на хірургічне втручання, є пацієнти з БП більше 5 років еволюції, які зазнали поліпшення рівня леводопи, що дорівнює або перевищує 30%, і не мають деменції та порушень ходи. Перед втручанням слід провести детальний огляд, який підкреслює порушення руху.

Двостороння глибока стимуляція головного мозку (ECPB) ядра субталамуса або внутрішнього сегмента блідої кулі є хірургічним методом лікування при ПД. Це втручання забезпечує безперервну високочастотну електричну стимуляцію і, здається, є функціональним інгібітором цих ядер. Підтримуюча терапія ECPB вимагає регулярних сеансів програмування та заміни генератора. ECPB покращує брадикінезію, ригідність та тремор, зменшує тривалість періодів "вимкнення" та усуває дискінезії. Крім того, це дозволяє зменшити дозу препарату PD або його суспензії.

Нові терапії

Метою нових методів лікування є профілактика ЧМ та впровадження вдосконалень у доступних методах лікування. Основними напрямками досліджень є: нові методи введення відомих препаратів, нові недофамінергічні підходи та клітинна або генна терапія.

Безперервна інфузія агоністів леводопи та дофаміну досліджувалася протягом останніх десятиліть з метою досягнення постійної стимуляції дофаміну. Інформація з різних відкритих клінічних випробувань свідчить про те, що безперервна інфузія лізуридом або апоморфіном (агоністи дофаміну) або ентеральна інфузія леводопи зменшує ФМ та дискінезію. Однак дані необхідно отримувати з рандомізованих клінічних випробувань. Крім того, ці інфузійні набори недоступні в США. Ентеральне введення леводопи досить громіздке і вимагає хірургічного втручання для проведення гастростомії.

Новіші недопамінові фармакологічні підходи включають антагоністи глутамату (рилузол та талампанел), агоністи рецепторів 5-НТ1а (саризотан) та деякі протиепілептичні препарати, такі як зонізамід або леветирацетам.

Клітинна терапія встановлюється на основі імплантації клітин з різних джерел, які можуть бути інтегровані в нігростріатальну систему та синтезувати дофамін, що компенсує втрату дофамінергічних нейронів при БД. Недавні лабораторні дослідження використовують плюрипотентні клітини-попередники. Більша частина інформації виникла з імплантації ембріональних клітин-попередників у тваринних моделях PD. На сьогодні клінічних випробувань на людях не проводилось.

Генна терапія дозволяє виділяти молекули в мозку людини. ДНК, що кодує певні білки, вводиться в клітини господаря вірусними векторами, і це змушує ці клітини синтезувати ці білки. Цей тип терапії, застосовуваний у гризунів та приматів із ПД, призводив до зворотної рухової дисфункції та використовував вірусний вектор для забезпечення необхідних ферментів для синтезу дофаміну в смугастому тілі.

Інший напрямок досліджень намагався поліпшити дофамінергічну функцію шляхом включення трофічних факторів у смугастий мавп, в якому також використовувались вірусні вектори. Ці результати, разом з результатами відкритих досліджень на людях, відкривають шлях для подвійних сліпих, контрольованих плацебо клінічних випробувань.

♦ Стаття написана SIIC –Ібероамериканське товариство наукової інформації