Центральним для патогенезу спондилартриту (SpAs) є численні малі та великі ентези, де механічний стрес та системне перевиробництво IL23 активують специфічні резидентні Т17 клітини, зв’язані з тканиною ентезу. Основним джерелом системного IL23 є товста кишка, основний генетичний збудник хвороби, а молекула HLA-B27 індукує перевиробництво IL23 в макрофагах через аномальну клітинну фізіологічну відповідь на останніх етапах його синтезу. Клітини, активовані в ентезах, викликають запалення та резорбцію кісток шляхом вироблення цитокінів Th1, таких як TNF-альфа, і цитокіни Th17 також викликають запалення, а також формування кісток. Стійка персистенція процесу призводить до всіх опорно-рухових та позаскелетних проявів SpA, і вищевказаний подвійний цитокіновий шлях може пояснити сегрегацію запальної та кісткоутворювальної активності та її різні терапевтичні впливи.

кращі


"Концепція ентезиту"

Також команда Лідса виділила причину того, що артрит при SpA, такий як сакроілеїт, найбільш конкретно характеризується набряками в кістковому мозку при МРТ. На мишачій моделі спондиліту були виявлені мікроскопічні канали, що ведуть від прилипання хрестоподібної зв’язки до кісткового мозку до кісткового мозку, за допомогою яких яскравий клітинний рух протікає між кістковим мозком та суглобом, окістям та ентезом (5) . Під час артриту ці канали розширюються, клітинний рух стає більш живим, і клітини запалення потрапляють у кістковий мозок із зони спайки сухожиль. Існування цих каналів підтверджено також на МР-зображеннях колінних суглобів людини та гістологічному дослідженні людських трупних суглобів.


Механізми запалення при ентезиті

Що відбувається при ентезиті під час запалення? У випадку SpA механічні навантаження представляються одним із важливих додаткових патогенетичних факторів у ґрунті на основі схильного генетичного фону, як уже зазначалося у вступі. Десятиліття досвіду підтверджуються також новими експериментами на моделях мишей. У так званих мишей TNF-δ-ARE ентезит спонтанно розвивається спочатку в тарзальній ділянці ніг, при спайці ахіллового сухожилля, а потім при ерозивному артриті, сакроілеїті і, нарешті, спондиліті. Якщо мишей підвішують за хвости в спеціальній клітці і вони можуть ходити лише на двох передніх ногах, подібно до тачок, ні ентезит, ні артрит не розвиваються на задніх лапах, які постійно перебувають у повітрі (6). Поняття механотрансдукції добре відоме з фізіології, а це означає, що механічні подразники «переносяться» у клітинні фізіологічні зміни, що призводять, наприклад, до формування кісток, фіброзу, запалення, ангіогенезу і, можливо, пухлини. Важливими медіаторами в процесі є інтегрини, а також так звані фокальні адгезійні кінази, про які ми досі дуже мало знаємо про їх роль у SpA.

Таким чином, надмірно виражені цитокіни типу Th17 відіграють ключову роль у розвитку ентезиту, який, як уже зазначалося, поширюється безпосередньо на окістя, синовіальні оболонки, зв’язки, сухожилля та набряки через навколосуглобові тканини та протоки кори. 8) . Цікаво також зазначити, що подібний фенотип Th17 у шкірі хворих на псоріаз був визначений головним учасником псоріатичного запалення, нерециркулюючого типу Т-лімфоцитів (9). Ці клітини активуються механічними подразниками (феномен Кобнера) або антигенними цитокінами, такими як IL23, що продукуються клітинами Лангерганса, і індукують псоріатичні шкірні симптоми шляхом продукування Th17.


Утворення кісток, ентезис та IL23


Джерело IL23 при спондилартриті

У мозаїці бракує ще двох важливих елементів: звідки береться велика кількість IL23 у SpA і що спричиняє її перевиробництво? Тут ми повинні повернутися до двох основних явищ: одне - запалення кишечника (клінічно маніфестне або лише мікроскопічне), а друге - тісний взаємозв’язок між SpA та доставкою антигену HLA-B27.

Антиген гістосумісності HLA-B27 переносять 90% хворих на АС, але частота його розвитку в інших формах SpA також значно вища, ніж у загальній популяції. Оскільки основною функцією молекул HLA є представлення антигену, довгий час вважалося, що він, найімовірніше, сприяє розвитку SpA, представляючи деякий антиген, імовірно, від ентеральної бактерії. Однак, незважаючи на наполегливі зусилля, такого антигену не виявлено, і було показано, що тип клітин, що розпізнає білок-антигенний комплекс HLA класу I (Т-клітини CD8), не відіграє значної ролі в патогенезі SpA і не впливає на розвиток захворювання на тваринній моделі (15). В даний час більшість даних свідчать про те, що через неправильне формування під час формування остаточної просторової структури білка HLA-B27, дефектний третинний білок накопичується в ендоплазматичному ретикулумі, що призводить до стресового ендоплазматичного ретикулума. реакція, тобто «розгорнута» білкова реакція (16). В результаті уражені макрофаги вироблятимуть велику кількість IL23.

Підводячи підсумок, змінений білок HLA-B27 та антигени шлунково-кишкового (або урогенітального) походження в основному активують IL23, який надмірно експресується в кишковому тракті, до ентезів, зв’язаних Т-клітинами, які продукують специфічні цитокіни типу Th17, які спочатку викликають ентезит у присутності механічного стресу. інші запальні симптоми SpA розвиваються в інших анатомічних місцях, а також початок та продовження формування кісток, характерних для захворювання.

Доктор Ласло Ковач
Сегедський університет, медичний факультет,
Клінічний центр Альберта Сент-Дьєрджі, клініка ревматології, Сегед


____
ENR-2016-08-02, закрито: 22 серпня 2016 року.