Оглядова стаття

Креатинін та його використання для оцінки швидкості клубочкової фільтрації

Оцінка швидкості клубочкової фільтрації з креатиніном

Хуан Пабло Уідобро Е. 1

Ана Марія Гусман 2

1 Нефрологічний факультет, медичний факультет, медичний факультет, Університет Понтифіції Католіки Чилі. Сантьяго, Чилі.

2 Кафедра клінічних лабораторій, Медичний факультет, Медичний факультет, Університет Понтифіції Католіки Чилі. Сантьяго, Чилі.

Швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) є найкращим наближенням до глобальної функції нирок, і її оцінка має велике значення для клінічної практики. Оскільки вимірювання ШКФ за допомогою еталонних методів є складним, затратним та недоступним для широкого загалу, його рутинна оцінка проводиться з використанням ендогенних біомаркерів. Серед них найчастіше використовується креатинін. Це дозволяє оцінити ШКФ за допомогою його кліренсу або за формулами на основі його концентрації в плазмі. Вимірювання креатиніну слід проводити за допомогою ферментативних методів, оскільки вони надають більш точні значення, ніж методи Яффе, особливо для нормального та низького рівня креатиніну.

Ключові слова: Креатинін; Швидкість клубочкової фільтрації; Тести функції нирок

Існує консенсус, що швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) є найкращим наближенням глобальної функції нирок. Оцінка функції нирок має велике значення у клінічній практиці, оскільки дозволяє виявляти та стадіювати хронічну хворобу нирок (ХХН) 2, дозування ліків, визначаючи можливість певних рентгенологічних досліджень, визначаючи потенціал донорства нирок та рішення про початок замісної ниркової терапії.

У цьому огляді ми розглянемо характеристики креатиніну як біомаркера, його методи вимірювання та відповідні аналітичні та клінічні показники. Нарешті, ми представимо найбільш використовувані формули для оцінки ШКФ на основі креатиніну з акцентом на їх сильні та слабкі сторони.

Креатинін як біомаркер

Креатинін - це неферментативний продукт метаболізму креатину та фосфокреатину, який у звичайних умовах виробляється з постійною швидкістю із скелетної м’язової тканини (близько 2% на день від загального пулу креатину) (рис. 1). Це невелика молекула (113 Дальтон) і не циркулює, зв’язана з білками плазми, тому вона вільно фільтрується на рівні клубочків 7. Він не реабсорбується, але секретується проксимальними канальцями у змінному відсотку, який збільшується в міру прогресування ниркової недостатності, що визначає, що кліренс креатиніну завищує справжнє значення ШКФ і що ця ситуація зростає в міру прогресування ниркової недостатності. У нормальних умовах екстракція креатиніну поза нирками мінімальна; однак із зниженням ШКТ спостерігається збільшення виведення її з кишечником, сприяє проліферація кишкової флори, здатна її погіршити 8 .

креатинін

Малюнок 1 АТФ: аденозинтрифосфат; АДФ: аденозиндифосфат; CK: креатинкіназа; Cr: креатин; PCr: фосфокреатин; Створити: креатинін.

Іншим обмеженням креатиніну як біомаркеру є те, що він визначається факторами, незалежними від СКФ, такими як м’язова маса, споживання білка, фізичні вправи та використання препаратів, які можуть блокувати канальцеву секрецію, таких як циметидин та триметоприм. Крім того, фібрати можуть збільшити вироблення креатиніну на рівні м’язів 10 (Таблиця 1). Нарешті, слід врахувати, що взаємозв'язок між креатиніном та СКФ є не лінійним, а експоненціальним, що може призвести до недооцінки важливості малих варіацій при низьких рівнях креатиніну та завищення важливості більших варіацій на більш високих рівнях (рис.2).

Таблиця 1 Фактори, що змінюють значення рівня креатиніну в сироватці крові незалежно від швидкості клубочкової фільтрації

Механізм та фактор ефекту
М'язова маса Велика м’язова маса підвищує рівень сироватки крові, тоді як саркопенія знижує їх
Вживання білка Високобілкові дієти, білки або добавки креатиніну підвищують рівень креатиніну в сироватці крові; вегетаріанські дієти зменшують їх
Вправа Сильні фізичні вправи можуть спричинити рабдоміоліз, підвищуючи рівень креатиніну в сироватці крові
Лікарські засоби (циметидин, триметоприм) Блокують канальцеву секрецію креатиніну, підвищуючи його сироваткові рівні
Фібрати Вони збільшили б вироблення креатиніну в скелетних м’язах, збільшуючи рівень його сироватки

Вимірювання креатиніну

Незважаючи на всі спроби вдосконалити колориметричні методи, їх ефективність при нормальному або низькому рівні креатиніну є неоптимальною у порівнянні з еталонним методом (ізотопне розведення мас-спектрометрії або IDMS), отже необхідність вимірювати креатинін методом з кращими показниками. Так, у 1986 році, через сто років після публікації роботи Яффе, був опублікований ферментативний метод вимірювання креатиніну 14. Це засновано на підданні креатиніну кількох ферментативних процесів, які закінчуються утворенням пероксиду водню, який в результаті реакції з пероксидазою утворює інтенсивний червоний колір, максимальне поглинання якого відбувається на довжині хвилі 510 нм. Утворення кольору пропорційне кількості креатиніну у зразку. Присутність псевдохромогенів на ферментні методи не впливає, тому вони більш специфічні для вимірювання креатиніну, але на них може впливати висока концентрація білірубіну, який може діяти як негативний інтерферент 15 .

У 2006 році Національна програма з питань захворювань нирок (NKDEP) опублікувала аналітичні рекомендації щодо вимірювання рівня креатиніну. Вони встановили, що методи вимірювання повинні мати зміщення (різниця виміряного значення від реального) менше 5,1%, неточність (мінливість) менше 3,2%, бажану загальну похибку менше 7,6% та максимально допустиму 11,4% . Ці вимоги повинні перетворитись на похибку при обчисленні GVF, передбачену вимірюванням, не повинна перевищувати 10% 16 .

Для оцінки ефективності різних ферментативних методів, доступних на ринку, у 2011 р. Було проведено багатоцентрове дослідження у 25 лабораторіях Франції, в якому вони порівняли 12 ферментативних методів для 5 зразків сироватки з різними концентраціями креатиніну, виміряними за допомогою IDMS. Для концентрацій, що дорівнюють або перевищують 0,84 мг/дл, усі методи мали значення зсуву та неточності, які не перевищували межі, встановлені NKFEP. Для значення 0,4 мг/дл мінливість зміщення та неточність різних випробувань була більшою, але більшість відповідала вимогам щодо загальної похибки менше 11,4% 17. Для порівняння з методами Яффе, дослідження, опубліковане в 2013 р., Показало, що для концентрацій 0,4, 0,84 та 1,1 мг/дл 3 компенсовані методи Яффе не відповідають вимогам до упередженості менше 5,1% або загальній похибці, бажаній для будь-якого з зразків, тоді як тести на ферментативні методи зробили 18 .

Наслідки помилки, спричиненої методом Яффе, є актуальними в клініці. Для показників креатиніну в межах від 0,4 до 1,1 мг/дл, компенсоване вимірювання Джаффе показує завищення рівня креатиніну понад 10%, яке може досягати до 30%. Це означає, що при використанні цих значень креатиніну для розрахунку ШКФ 36,7% пацієнтів класифікуються як ХХН стадії 3, а їх ШКФ, розрахована за креатиніном, отриманим за еталонним методом, перевищувала 60 мл/хв/1,73 м 2, 19. Для пацієнтів з VFG між 60-90 і 90-120 мл/хв/1,73 м 2, розрахунок VGF за допомогою формул Хронічної епідеміологічної хвороби нирок (CKD-EPI) та модифікації дієти при захворюваннях нирок (MDRD) за допомогою значення креатиніну, отримане компенсованим Яффе, представляло похибку більше 10% між 21,6 і 40,6% пацієнтів, тоді як для досліджень, проведених з ферментативним креатиніном, відсоток пацієнтів з похибкою при розрахунку ШКФ більше 10% був меншим більше 10% 20 .

Отже, є переконливі докази того, що ферментативні методи перевершують колориметричні за допомогою компенсованого Яффе, особливо для нормальних або низьких показників креатиніну, в яких помилка, спричинена тестами, заснованими на принципі Яффе, може призвести до неправильної класифікації здорових пацієнтів. група пацієнтів з нирковою недостатністю 21. З клінічної точки зору доцільно, щоб спостереження за пацієнтами з креатиніном враховувало метод вимірювання при інтерпретації результатів.

Очищення креатиніну

Креатинін є найбільш широко використовуваним ендогенним біомаркером для оцінки ШКФ. Розрахунок його кліренсу базується на тому, що він вільно фільтрується і не реабсорбується на канальцевому рівні, тому абсолютна кількість, що виділяється, повинна бути постійною між особами з однаковим продукуванням креатиніну та стабільною функцією нирок 8. Співвідношення між кількістю виведеного креатиніну (об’єм сечі на концентрацію креатиніну в сечі) та концентрацією креатиніну в плазмі становить об’єм, який був очищений. Це значення потрібно розділити на одиницю часу, щоб розрахувати швидкість очищення. Зазвичай це проводиться за 24 години, тому отримане значення необхідно розділити на кількість хвилин на день, але це можна зробити і в більш обмежені терміни, без значного впливу на його значення 22 .

Основні його обмеження полягають у тому, що, як ми вже вказували, креатинін секретується в проксимальних канальцях, тому його кліренс завищує реальну СКФ. Крім того, збір сечі є громіздким і сприйнятливим до помилок, що ускладнює інтерпретацію отриманих даних.

Формули оцінки СКФ на основі креатиніну

Існує багато формул для оцінки ШКФ, які базуються на креатиніні. З них ми проаналізуємо 3 найбільш широко використовувані (Cockroft-Gault, MDRD та CkD-EPI) та один нещодавно опублікований (FAS).

Він був сформульований з урахуванням 24-годинного рівня креатиніну у 249 чоловіків у віці від 18 до 92 років, і він був підтверджений щодо кліренсу креатиніну у 236 пацієнтів, з яких понад 90% були чоловіками. Завдяки цьому була отримана формула, яка перевершувала Jelliffe 24 та Edwards-Whyte 25, використовувані до цього моменту.

Важливо зазначити, що ця формула оцінює кліренс креатиніну, а не ШКФ, що саме по собі є дефектом, оскільки, як ми вже аналізували раніше, кліренс креатиніну завищує реальний ШКФ. Іншими обмеженнями цього дослідження є те, що воно проводилось у той час, коли тести для вимірювання креатиніну не були стандартизованими, воно базується на вазі як представника м’язової маси (тому зовнішня валідність буде обмежена для ампутованих, пацієнтів з м’язовими дистрофіями і в популяціях, де на вагу може впливати більший відсоток маси жиру) і довільно встановлює, що м'язова маса жінок становить 85% від маси чоловіків, що не обов'язково відповідає дійсності.

Незважаючи на все вищесказане, велика частина фармакологічних досліджень проводиться за цією формулою, саме тому вона все ще використовується для корекції лікарських засобів. Крім того, його математична простота та широке розповсюдження увічнили його у клінічній практиці.

Він був розроблений у 1999 р. У 1628 пацієнтів під час вивчення модифікації дієти при захворюваннях нирок 26. Дві формули для оцінки ШКФ були створені на основі даних про креатинін та інших змінних для порівняння із ШКФ, виміряним за допомогою кліренсу 125 I-йоталамату у 1070 пацієнтів із захворюваннями нирок. Ці формули включали інші змінні, такі як азот сечовини, альбумін, стать та расу, а потім були перевірені на вибірці 558 пацієнтів з тієї ж бази даних. І формула 4 змінних (MDRD-4), і формула 6 змінних (MDRD-6) показали кращі результати порівняно із формулою Кокрофта-Голта щодо золотого стандарту.

У 2006 р. Цю формулу було виправлено для відстежуваних методів вимірювання креатиніну (стандартизовано порівняно з еталонним методом) 27 .

Деякими обмеженнями цієї формули є те, що вона була розроблена виключно для пацієнтів із захворюваннями нирок, тому її ефективність у пацієнтів із нормальною VFG нижча. Крім того, на етапі формулювання препарату він виключив осіб віком до 18 років і старше 70 років, хворих на цукровий діабет 1 типу, діабетиків, що потребують інсуліну, вагітних жінок та трансплантатів. Незважаючи на те, що він був підтверджений у деяких із цих груп, 28 його основним обмеженням є, здається, оцінка ШКФ у пацієнтів з нормальною функцією нирок.

У 2009 році була опублікована формула спільної групи CKD-EPI, що складається з кількох авторів формули 29 MDRD. Ця формула була створена на основі даних 8254 пацієнтів з 10 досліджень та підтверджена у 3896 пацієнтів з 16 інших досліджень. Всі креатиніни вимірювали ферментативним методом в одній лабораторії, включаючи пацієнтів із захворюваннями нирок та без них (середня ШКФ становила 88 мл/хв/1,73 м 2). Створена формула була порівняна з кліренсом йоталамату і показала кращі показники, ніж MDRD, при показниках VGF більше 60 мл/хв/1,73 м 2 та подібних показниках у пацієнтів з VGF менше 60 мл/хв/1,73 м 2 .

Хоча з моменту публікації формулу вважали найкращим способом оцінки ШКФ, формула CKD-EPI має деякі обмеження: для застосування вона повинна мати простежуваний метод вимірювання креатиніну. Крім того, 87% пацієнтів у групі препаратів були у віці до 65 років, тому його ефективність у старшого дорослого населення може бути обмежена.

Ця формула була створена як спроба мати можливість використовувати одне рівняння для різних вікових груп (FAS: повний віковий спектр) 30, враховуючи, що для педіатричних пацієнтів найбільш використовуваною є формула Шварца, для молодих та дорослих хворих на ХХН. EPI та для літніх людей нещодавно створені берлінські формули (BIS-1 та BIS-2) 31. Створено рівняння, засноване на формулі Поттеля, яке дає змогу оцінити ШКФ у дітей, а його придатність поширюється на різні вікові групи шляхом включення концепції нормалізованого креатиніну; тобто відношення сироваткового креатиніну до середнього значення креатиніну для цієї вікової групи. Згодом ця формула була підтверджена у 6870 осіб з різних досліджень, які мали вимірювання ШКФ (або за допомогою кліренсу інуліну, йоталамату або йогексолу). Порівняно з CKD-EPI, FAS перевершував класифікацію дорослих від 18 до 70 років з VGF між 60-90 мл/хв/1,73 м 2 і порівнянний у групі з VFG між 30-60 мл/хв/1, 73 м 2, але нижчий у тих, у кого показник СКН менше 30 або більше 90 мл/хв/1,73 м 2. У старших дорослих FAS перевершував CKD-EPI у групі з VFG 2, тоді як CKD-EPI демонстрував кращі показники у класифікації літніх людей з VFG понад 60 мл/хв/1,73 м 2 .

Обмеження цього дослідження полягає в тому, що середні значення креатиніну для кожної вікової групи були отримані в результаті дослідження серед кавказької популяції. Крім того, методи вимірювання VFG відрізнялись у різних когортах перевірки.

Надійне оцінювання функції нирок є необхідністю в клінічній практиці, що спонукало протягом історії намагатися знайти кращі біомаркери та формули для оцінки ШКФ. Креатинін зарекомендував себе в історії як найкращий біомаркер для оцінки ШКФ, і його вимірювання з часом вдосконалювалось, що призводило до поступово більш точних кількісних оцінок. Використання ферментативних методів для вимірювання креатиніну дозволяє отримати більш реалістичне значення, ніж для методів Яффе, особливо у осіб з нормальною функцією нирок. Зміна вимірювань від колориметричних методів Яффе до ферментативних аналізів була обмежена в основному з економічних причин.

Нарешті, різні формули для оцінки ШКФ мають обмеження, що перешкоджають їх універсальній застосовності, так що наразі оцінка ШКФ залишається проблемою, яку необхідно індивідуалізувати для кожного пацієнта.