Вступ

Цукровий діабет 2 типу - це прогресуюче та хронічне захворювання, яке вимагає постійного лікування, щоб уникнути гострих ускладнень та зменшити ризик довгострокових ускладнень, з особливим акцентом на серцево-судинні події. Основною метою лікування є досягнення рівня глікемії, подібного до рівня, зазначеного у пацієнтів без діабету, з концентрацією глікованого гемоглобіну (HbA1c) менше 7%. За епідеміологічними даними, лише 13,2% хворих на цукровий діабет досягають встановлених цілей щодо контролю рівня глікемії, ліпідів та артеріального тиску. Виходячи з високої поширеності діабету та його супутніх захворювань та несприятливих наслідків загальновживаних антидіабетиків (збільшення маси тіла, гіпоглікемія), підкреслюється необхідність нових методів лікування з кращими рівнями переносимості та прийнятності.

лабораторії

Найновіші продукти включають терапію на основі інкретину, таку як інгібітори дипептидилпептидази-4 (DPP-4) або агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1 (GLP-1). Ці препарати посилюють глюкозозалежну секрецію інсуліну бета-клітинами та зменшують вивільнення глюкагону з альфа-клітин, або за рахунок збільшення ендогенної концентрації GLP-1 (інгібітори DPP-4), або шляхом імітації глюкорегуляторних ефектів ендогенного GLP-1 (агоністи рецепторів) . У той час як агоністи рецепторів GLP-1 (ексенатид, ліраглутид) показані підшкірно, інгібітори DPP-4 вводять перорально.

У цьому огляді ми запропонували оновлене порівняння фармакокінетичних та фармакодинамічних властивостей властивостей інгібіторів DPP-4, з акцентом на відмінності, що представляють потенційний інтерес для клінічної практики.

Біологія ДПП-4

DDP-4 (також визнаний як маркер поверхневої лімфоцитів CD26) - це глікопротеїн з функцією амінопептидази, який експресується множинними тканинами. Крім того, виявляється розчинна форма плазми, яка зберігає ферментативну активність. DDP-4 працює, особливо вивільняючи дипептиди з N-кінця білків та олігопептидів, які включають аланін або пролін у передостанньому положенні. І GLP-1, і глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид вважаються субстратами для DDP-4 у людини. Обидва гормони виділяються у відповідь на прийом їжі і стимулюють глюкозозалежну секрецію інсуліну; тому їх вважають важливими факторами нормального гомеостазу. Подібним чином ці інкретини мають прямий сприятливий вплив на бета-клітини щодо їх росту, диференціації, проліферації та виживання. Інгібування DDP-4 запобігає деградації інкретинів і подовжує їх дію.

Інгібітори DDP-4 (ситагліптин, саксагліптин, вілдагліптин, алогіптин, лінагліптин) є потужними антагоністами цього ферменту при наномолярних концентраціях. Вони діють шляхом оборотного та конкурентного інгібування з активним центром DPP-4. Незважаючи на загальний механізм дії, інгібітори DDP-4 характеризуються помітними структурними відмінностями.

Фармакодинаміка та фармакокінетика

У терапевтичних дозах інгібітори DDP-4 знижують плазмову активність цього ферменту на 70-90%. За винятком вілдагліптину, профіль інгібування DPP-4 дозволяє вводити одну добову дозу цих препаратів. Крім того, було показано, що метформін може підвищувати рівень циркуляції інкретинів за допомогою іншого механізму дії, ніж інгібування DDP-4. Отже, цей протидіабетичний засіб для перорального застосування пов’язаний з додатковим підвищенням активних рівнів GLP-1 у здорових людей, які отримують асоціацію метформіну та ситагліптину.

Підкреслюється, що фармакокінетичні властивості цих препаратів є різними щодо структурних відмінностей. Усі інгібітори DDP-4 абсорбуються після перорального прийому і дозволяють досягти пікових рівнів у плазмі крові протягом 4 годин. Площа під кривою концентрації та часу збільшується із збільшенням дози для ситагліптину, вілдагліптину та саксагліптину. Для цих препаратів спостерігається низький ефект метаболізму першого проходження та висока швидкість всмоктування, яка не залежить від споживання їжі.

Усі інгібітори DDP-4, за винятком лінагліптину, мало зв'язують білки плазми або взагалі не зв'язують їх. Ці препарати не є субстратами ферментної системи цитохрому Р450, за винятком саксагліптину, основний метаболічний шлях якого полягає у дії ізоферментів CYP3A4/5. Подібним чином, інгібітори DDP-4 не є індукторами або інгібіторами цитохрому P450. За винятком основного метаболіту саксагліптину, продукти розпаду цих препаратів не мають фармакологічної активності. У той час як ситагліптин метаболізується лише на 16%, вілдагліптин виводиться гідролізом до неактивних метаболітів.

Ниркова елімінація являє собою основний шлях виведення всіх інгібіторів DDP-4, за винятком лінагліптину, який виводиться через жовч. Період напіввиведення більшості цих препаратів дозволяє вводити одну добову дозу, за винятком вілдаглптину. Хоча період напіввиведення саксагліптину також вважається зменшеним, наявність метаболіту з фармакологічною активністю дозволяє продовжувати дію препарату.

Фармакокінетика інгібіторів DDP-4 не змінюється залежно від віку, статі, індексу маси тіла та раси. З іншого боку, помірне порушення функції печінки не асоціюється з варіаціями фармакокінетичного профілю ситаглітпіну, саксаглітпіну та алогліптину. Пацієнтам з помірною нирковою недостатністю пропонується зменшити дозу алогліптину, саксагліптину та ситагліптину, тоді як рекомендується уникати прийому вілдагліптину у цій популяції.

Клінічна ефективність

Гіпоглікемічний ефект інгібіторів DDP-4 був продемонстрований у рандомізованих контрольованих дослідженнях. В недавньому метааналізі було показано, що інгібітори DDP-4 значно знижують рівень HbA1c порівняно з плацебо; ця ефективність здається подібною при застосуванні в монотерапії або комбінованому лікуванні. Подібним чином це зниження рівня HbA1c було підтверджено як у короткостроковій, так і в довгостроковій перспективі і не змінювалось залежно від часу еволюції діабету або початкової концентрації цього біомаркеру. Хоча дані порівняння з активними препаратами були обмеженими, було визнано, що метаболічний контроль, опосередкований інгібіторами DDP-4, був подібним до того, що повідомлявся про використання тіазолідиндіонів, хоча він дещо поступався такому, досягнутим при застосуванні метформіну. На відміну від цього, зниження рівня HbA1c, отримане при терапії інгібіторами DDP-4, було подібним до зниження сульфонілсечовини в контексті нижчого ризику гіпоглікемії та кращого впливу на масу тіла.

Відзначається, що потенційний захисний ефект інгібіторів DDP-4 на функцію острівців підшлункової залози, а також здатність цих препаратів запобігати або сповільнювати прогресування до діабету 2 типу не були точно визначені, для чого ці дії слід підтвердити у майбутніх дослідженнях. Подібним чином, ймовірний сприятливий вплив цих препаратів на ліпіди в плазмі крові та артеріальний тиск як окремо, так і стосовно інгібіторів DPP-4 загалом вимагає подальшого дослідження.

Безпека

Виходячи з наявної інформації, коригування дозування цих препаратів у пацієнтів літнього віку не пропонується. Допускається обмежена доступність клінічних даних для осіб старше 75 років, тому в цих випадках рекомендується обережність.

Висновки

Хоча всі інгібітори DPP-4 пов'язані з гіпоглікемічною дією, між кожним окремим препаратом визнаються відмінності. На додаток до свого сприятливого впливу на метаболізм глюкози, інгібітори DPP-4 мають диференційований вплив на ліпіди в плазмі, що може бути релевантним для осіб з діабетом типу 2. Крім того, необхідні додаткові дослідження для оцінки активності інгібіторів DPP-4 на субклінічні каротидна міоінтімальна товщина) або клінічні (серцево-судинна захворюваність та смертність) маркери, пов’язані з атеросклерозом. Автори наголошують на необхідності нових рандомізованих досліджень III фази для визначення безпеки та ефективності інгібіторів DPP-4, а також їх впливу на функцію бета-клітин та їх вплив на серцево-судинний прогноз.

Спеціальність: Бібліографія - Медична клініка - Ендокринологія