Вступ

Поширеність діабету 2 типу (DBT2) швидко та постійно зростає, що стимулює дослідження нових препаратів з метою раннього відновлення гомеостазу глюкози, запобігання втраті бета-клітин підшлункової залози або довготривалих ускладнень. Бромокриптин (БК) - це алкалоїд, одержуваний ріжком, який діє як агоніст дофамінових рецепторів D2 і застосовувався для лікування гіперпролактинемії, галактореї та паркінсонізму. На додаток до свого звичного складу, Управління з контролю за продуктами та ліками (FDA) нещодавно затвердило нове швидке вивільнення (BCLR), яке можна використовувати для лікування DBT2 та має фармакокінетичні відмінності від класичного препарату. Хоча ефект зниження рівня цукру в крові БЦ відомий вже 30 років, нещодавно стали доступні дані клінічних випробувань, які призвели до затвердження нового складу для лікування DBT2. У зв'язку з цим метою цього огляду є оцінка наявної інформації.

бромокриптину

Фармакокінетика

Механізм дії

Механізм гіпоглікемічної дії БЦ невідомий з точністю; однак передбачалося, що це регулюватиме нейронний контроль сезонних та циркадних моделей споживання та накопичення енергії.

У 1850 році Клод Бернар виявив, що травми дна четвертого шлуночка викликають гіперглікемію. Було показано, що спостерігаються циркадні зміни чутливості до інсуліну та реакції бета-клітин на глюкозу, які змінюються у осіб із ожирінням з резистентністю до інсуліну або DBT2. Контроль над цими змінами може здійснюватися супрахіазматичним ядром гіпоталамуса. Серотонінергічні (STN) та дофамінергічні (DMN) нейрони контролюють реакцію цього ядра на різні сигнали. Було помічено, що поліморфізм 2С-рецепторів до серотоніну, а також його блокаторів викликає гіперорексію та ожиріння, тоді як агоністи мають аноректичну дію та покращують толерантність до глюкози. Крім того, існує взаємний баланс між денним вивільненням серотоніну та нічним виділенням мелатоніну, що сприяє циркадному ритму вуглеводного обміну.

Центральні шляхи DMN співпрацюють з контролем апетиту. Зниження активності DMN гіпоталамусу збігається з інсулінорезистентністю, із збільшенням вироблення печінкової глюкози та ліполізу в адипоцитах та зменшенням периферичного споживання глюкози. Нейрони DMN середнього мозку мають циркадний малюнок і чутливі до гіпоглікемії. Деякі автори вважають, що скоординована діяльність систем STN та DMN є важливою для контролю частоти та кількості їжі, яка регулюється гормональними факторами. У здорових людей спостерігається пік активності DMN вранці, що забезпечує обгрунтування лікування BCLR, оскільки воно імітує циркадний ритм. Аналогічним чином, активація D2-рецепторів зменшує секрецію норадреналіну, що, як наслідок, знижує активність симпатичної нервової системи, гіперглікемію, гіперліпідемію та апетит.

Введення БЦ тваринам з ДБТ або без нього покращує толерантність до глюкози та зменшує гіперінсулінемію та дисліпідемію. Крім того, він коригує добовий ритм секреції кортикостероїдів. BC зменшує як ліполіз, так і ліпогенез, а його чистий ефект полягає у сприянні мобілізації жиру та зменшенні накопичення жиру.

Клінічні випробування

Перше клінічне випробування було проведено в 1980 р. У пацієнтів з DBT2, які отримували 2,5 мг БК і показали помітне поліпшення толерантності до глюкози. У 1990-х роках була проведена перша робота з BCLR. Перший із них, у 33 жінок із ожирінням, гіперінсулінемічних без DBT2, та у 15 жінок та чоловіків з DBT2, які отримували від 1,25 до 2,5 мг протягом 6 - 8 тижнів. У суб'єктів, які не застосовували ДБТ, вони виявили зниження маси тіла на 2,5% та вмісту жиру на 11,7%. У пацієнтів з DBT2, хоча вони не виявили різниці у вазі, вміст жиру зменшився на 10,7% у тих, хто отримував пероральні гіпоглікемічні засоби, і на 5,1% у тих, хто отримував інсулін. Майже всі учасники зазнали падіння рівня глюкози в крові, і 3 з них змогли припинити звичне пероральне лікування.

У дослідженні, проведеному у гіперінсулінемічних жінок із ожирінням у постменопаузі, було виявлено, що лікування BCLR знижує постпрандіальну глікемію, а також концентрації тригліцеридів та вільних жирних кислот. Істотних змін у концентрації ліпопротеїнів або інсуліну не спостерігалося. В іншому плацебо-контрольованому дослідженні було встановлено, що BCLR збільшує споживання кисню та енергії, крім зниження рівня глюкози та інсуліну в крові, але, на відміну від інших досліджень, спостерігалося збільшення вільних жирних кислот.

Перше подвійне сліпе, рандомізоване, контрольоване дослідження BCLR у осіб із ожирінням виявило, що після 18 тижнів лікування втрата ваги становила 6,3 кг, поліпшення толерантності до глюкози на 46% та покращення толерантності до глюкози на 30%. Зниження інсулінемії. Автори підкреслюють, що вони досягли кращого глікемічного контролю у пацієнтів, у яких нормалізація концентрації пролактину нормалізувалась, у яких спостерігалося зниження рівня глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) на 1,6%. За допомогою тесту на гіперінсулінемічний еуглікемічний затиск вони виявили збільшення споживання глюкози та неокислювального метаболізму у пацієнтів, які отримували БЦ.

Також були проведені випробування фази III, в яких BCLR використовувався як монотерапія в описаних дозах, і було показано, що, хоча він не знижував HbA1c у пацієнтів з DBT2, група, яка отримувала плацебо, зазнала збільшення його на 0,4%. Крім того, було встановлено, що в оцінюваній групі спостерігалося зниження рівня глікемії натще і після їжі, інсулінемії, вільних жирних кислот та тригліцеридів. Однак змін рівня холестерину та маси тіла не спостерігалося. Подібні результати були отримані, коли BCLR асоціювався із сульфонілсечовинами для лікування пацієнтів з DBT2, які не досягли належного глікемічного контролю.

У найбільшому рандомізованому контрольованому дослідженні, що оцінювало безпеку BCLR як доповнення до інших гіпоглікемічних препаратів, загального значущого зниження рівня HbA1c не виявлено. Однак додавання BCLR знижувало рівень HbA1c на 0,5% у осіб із концентрацією> 7,5%, що також було виявлено у тих, хто отримував метформін та сульфонілсечовини, а також тіазолідиндіони або інсулін.

Випробування БК як ад'юванту до інсуліну у пацієнтів з діабетом 1 типу не увінчалися успіхом. Це також було пов'язано з циклоспорином, і ніякого впливу на глікемічний контроль не було.

Не проводилось порівняння між BCLR та BC, і автори вважають, що навряд чи їх можна буде зробити, оскільки BC пригнічує вивільнення пролактину на довший час. На сьогоднішній день не опубліковано жодних досліджень щодо використання інших агоністів D2 для лікування діабету. Однак автори вважають, що більша тривалість дії препарату, як і агоністів D2 тривалої дії, може бути несприятливою для циркадних ритмів і, таким чином, втрачати вплив на метаболізм. FDA схвалила БЦ як допоміжне лікування дієти та фізичних вправ для поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів з DBT2. Автори вважають, що малоймовірно, що BCLR стане агентом першої лінії для лікування цієї сутності. Незважаючи на схвалення, цей спосіб лікування недоступний на ринку.

Завершення

Автори роблять висновок, що BCLR діє центрально як агоніст рецепторів D2 для модифікації циркадного контролю обміну поживних речовин. Застосування його як монопрепарату або в поєднанні з іншими препаратами дозволило знизити рівень HbA1c між 0,6% та 1,2%. Автори відзначають, що той факт, що він не спричиняє збільшення ваги, гіпотонії або гіпоглікемії, є цікавим аспектом його клінічних ефектів. Вони дійшли висновку, що BCLR буде корисним доповненням до антидіабетичного фармакологічного арсеналу.

Спеціальність: Бібліографія - ендокринологія