Вступ

Приблизно у 20% пацієнтів з гепатитом С спостерігається ожиріння, яке у цих осіб асоціюється зі стеатозом та прогресуванням фіброзу печінки. Ці останні фактори визначають погану реакцію на лікування інтерфероном або пегінтерфероном альфа та рибавірином. У цій статті автори аналізують механізми, за допомогою яких ожиріння може бути пов'язане зі зниженням ефективності методів лікування на основі інтерферону та терапевтичних стратегій його підвищення.

лікування

Гепатит С, метаболічний синдром та ожиріння

Хоча не існує універсального критерію для визначення метаболічного синдрому, наявність центрального ожиріння є загальним знаменником усіх постульованих класифікацій. Серед інших проявів печінки метаболічний синдром спричиняє неалкогольний жировий стеатоз, що спричиняє різні гістологічні зміни, що варіюються від простого стеатозу до неалкогольного стеатогепатиту, який може перерости в цироз або гепатоцелюлярну карциному.

Більше 50% пацієнтів з хронічним гепатитом С мають стеатоз печінки (як правило, легкий), генезом якого є вірусні фактори та фактори-господарі. У пацієнтів із ожирінням із хронічним гепатитом С кілька клінічних факторів пов'язані з наявністю метаболічного синдрому - високим співвідношенням талія/стегна, резистентністю до інсуліну та діабетом - що передбачає появу запущених форм хронічного гепатиту С.

Сучасне лікування складається з комбінації пегінтерферону альфа та рибавірину. Як повідомляється, інтерферон сприяє викоріненню вірусів, оскільки інфіковані гепатоцити своєю дією виробляють білки, які заважають реплікації вірусів; він також опосередковано надає протизапальну та імуномодулюючу дію. Зі свого боку, рибавірин, як це відбувається з інтерфероном, за ще не встановленими механізмами пригнічує фермент інозинмонофосфатдегідрогеназу та виробляє імуномодулюючу та мутагенну дію на вірусну РНК.

У пацієнтів, інфікованих генотипами 2 та 3, показана схема прийому 800 мг/добу рибавірину у поєднанні з пегінтерфероном протягом 24 тижнів. У осіб, інфікованих генотипом 1, необхідно збільшити дозу та продовжити терапію (до 48 тижнів). Це лікування індукує стійку вірусологічну відповідь - тобто невідкритий рівень вірусної РНК через 6 місяців після завершення - у 50% пацієнтів. Серед вірусних факторів, які незалежно впливають на ступінь реакції, є генотип вірусу, найважливіший, та вірусне навантаження, наявне перед початком лікування. Деякі фактори-господарі, такі як індекс маси тіла, інсулінорезистентність, афроамериканська раса та наявність фіброзу, стеатозу печінки та стеатогепатиту, пов'язані з нижчим ступенем реакції.

Ожиріння та стійка вірусна реакція

Механізми, які, можливо, залучені до зниження ступеня реакції на лікування пегінтерфероном альфа та рибавірином, як видається, пов'язані з самим ожирінням, яке є прозапальним станом, що обумовлює аномальну імунну відповідь; при ураженні печінки, спричиненому ожирінням, яке прямо чи опосередковано перешкоджає дії інтерферону на гепатоцити; і, нарешті, зі зменшенням біодоступності інтерферону у пацієнтів із ожирінням.

Ожиріння, запальний стан, який може перешкоджати імуномодулюючій дії інтерферону

Взаємозв'язок між інсулінорезистентністю та стеатозом, фіброзом та поганою реакцією на комбіноване лікування

Інсулінорезистентність у хворих на гепатит С зумовлена ​​спільною дією факторів-господарів (ожиріння, малорухливий спосіб життя, похилий вік, дієти, багаті фруктозою та насиченими жирними кислотами) та вірусних факторів. Згідно з експериментальними даними, певні білки вірусу індукують появу інсулінорезистентності з самого початку зараження процесом, в якому, здається, бере участь ФНП-альфа. У свою чергу, вірус стимулює синтез супресорних білків, які перешкоджають фосфорилюванню інсулінових рецепторів, стимулюючи тим самим резистентність до інсуліну. Близько 55% пацієнтів з хронічним гепатитом С мають печінковий стеатоз, хоча більшість із них мають менше 33% уражень паренхіми.

В умовах ожиріння та резистентності до інсуліну печінкові регуляторні механізми не перешкоджають накопиченню жиру в гепатоцитах, які мають обмежену здатність накопичувати надлишки жиру, тому виникає стеатоз. З часом гепатоцити стають функціонально дефіцитними (ліпотоксичність) і з часом гинуть (ліпоапоптоз). Рівні вірусної РНК пов’язані зі ступенем стеатозу; ерадикація вірусів призводить до його ремісії та рецидивів, їх повторної появи. Нарешті, спільна дія всіх згаданих факторів визначає появу фіброзу печінки; Здається, цей процес передбачає активацію «зірчастих» клітин печінки.

Співіснування інсулінорезистентності, стеатозу або стеатогепатиту та фіброзу асоціюється з нижчими показниками реакції на лікування. Механізми, що відповідають за зменшення реакції, не зовсім зрозумілі. Постулюється, що існують зміни у вродженому клітинному імунітеті та недостатній синтез білків гепатоцитів (таких як фермент 2 ¢ ´5 ¢ -´-олігоаденилатсинтетаза), які, стимульовані TNF, пригнічують реплікацію вірусу.

Зниження біодоступності TNF-альфа у пацієнтів із ожирінням

Коли білки вводять підшкірно, які, як і TNF, перевищують 15 кд, поглинання відбувається через лімфатичну систему, а не безпосередньо в кров. Оскільки пацієнти з ожирінням мають більш високий рівень підшкірної клітинної тканини, а також порушений лімфодренаж, кінцева кількість біодоступного пегінтерферону альфа, як видається, нижча.

Стратегії підвищення ефективності комбінованої терапії у пацієнтів із ожирінням із хронічним гепатитом С

Найкращим підходом до досягнення більшої ефективності лікування є сприяння втраті ваги та фізичної активності раніше. Встановлено, що втрата ваги у пацієнтів із хронічним гепатитом С пов’язана зі зменшенням стеатозу, активацією «зірчастих» клітин та фіброзом. Потрібні подальші дослідження, щоб визначити, чи може фармакологічне лікування інсулінорезистентності до або під час лікування пегінтерфероном та рибавірином бути ефективним у цих пацієнтів; Існують багатообіцяючі випробування із сенсибілізуючими інсулін препаратами, такими як тіазолідиндіони (не бігуаніди), але проводяться у пацієнтів без гепатиту С. Інші стратегії полягають у адаптації дозування з використанням вищих базальних доз та на більш тривалі періоди у разі використання пегінтерферону альфа 2а., а схеми, засновані на індексі маси тіла, застосовуються, якщо використовується пегінтерферон альфа 2b.

Висновки

У пацієнтів із ожирінням із хронічним вірусом гепатиту С частіше розвивається інсулінорезистентність та запущені форми стеатозу, стеатогепатиту та фіброзу печінки. Ці стани виступають незалежними предикторами поганої реакції на комбіноване лікування пегінтерфероном та рибавірином. Стратегії лікування, які протидіють цим метаболічним факторам, сприятимуть більшій терапевтичній ефективності.

Спеціальність: Бібліографія - Медична клініка