Короткий зміст:

Екстракорпоральна фотохіміотерапія (ЕКП; фотоферез), імуномодулююча терапія, показала багатообіцяючі результати у лікуванні хронічної хвороби трансплантат проти господаря (cGvHD). Ми пролікували шість пацієнтів (у віці 33-54 років) із тривалим рефрактерним екстенсивним cGvHD. ЕКП проводили три рази на тиждень на початковому рівні у всіх пацієнтів. Сучасна терапія включала преднізон (n = 6), такролімус (n = 5), циклоспорин A (n = 2), гідроксихлорохін (n = 2), мофетил мікофенолат (n = 1) та псорален плюс ультрафіолетове випромінювання A (n = 1 ). ). Після в середньому 7, 2 місяців (діапазон 2–13 місяців) ЕКП у всіх пацієнтів спостерігалося або поліпшення, або стабілізація склеродерматичних змін шкіри, а також часткове поліпшення рівня ферментів печінки. Пом'якшення шкіри відбулося у чотирьох пацієнтів і повідомлялося протягом 3 - 8 тижнів. Двом пацієнтам вдалося звузити лікування стероїдами, а двом пацієнтам вдалося зменшити ECP до двох разів на тиждень. ECP добре переносився. Наші результати підтверджують результати попередніх досліджень, припускаючи, що ЕКП може бути корисним для пацієнтів з рефрактерним cGvHD.

лікування

Головний

Хронічна хвороба трансплантат проти господаря (cGvHD) є найпоширенішим ускладненням алогенної трансплантації кісткового мозку (БМТ), що вражає приблизно 50% пацієнтів, які довго виживали. 1 Гістологічно для cGvHD характерне посилене відкладення колагену в органах-мішенях. 2 Клінічно це аналогічно аутоімунним розладам, особливо прогресуючому системному склерозу. Патогенез cGvHD незрозумілий, але може включати активацію донорських авторорегуючих Т-хелперних лімфоцитів та/або аутореактивних Т-хелперних лімфоцитів. Лікування першої лінії, що складається лише з кортикостероїдів або в комбінації з циклоспорином А, забезпечує повну відповідь приблизно у 50% пацієнтів. 4 Навіть при агресивному лікуванні, cGvHD асоціюється зі значним рівнем захворюваності та смертності, у 20–40% пацієнтів спостерігається смерть. 5

Екстракорпоральна фотохіміотерапія (ЕКП; фотоферез), імуномодулююча терапія, схвалена для паліативного лікування розвиненої шкірної Т-клітинної лімфоми (CTCL) 6 і застосовується у дослідженнях ряду аутоімунних захворювань та відторгнення органів, 7 показала багатообіцяючі результати у лікуванні cGvHD дослідження в малих не малих дослідженнях. 8, 9, 10, 11, 12 ECP передбачає збирання невеликої кількості (2-5%) мононуклеарів периферичної крові шляхом аферезу, піддаючи цю фракцію клітин випромінюванню ультрафіолетового A (UVA) у присутності фотосенсибілізатора 8-метоксипсоралена. (8-СС) в системі позатілесного потоку та подальша реінфузія відкритих клітин. Цей механізм дії модальності може включати модифікацію активності Т-клітин та цитокінових профілів. 6, 7 Тут ми описуємо наш досвід використання ЕКП у лікуванні шести пацієнтів з довготривалим рефрактерним екстенсивним cGvHD.

методи

Пацієнти, яким відповідали вимогам, мали вік 18 років і після алогенної ІМТ діагностували великий cGvHD. Широка стадія cGvHD визначається як: (1) генералізоване ураження шкіри або (2) локалізоване ураження шкіри та/або дисфункція печінки внаслідок cGvHD, а також одне з наступного: гістологія печінки, яка демонструє хронічний агресивний некроз гепатиту або цироз; захворювання очей (тест Шимера з зануренням менше 5 мм); залучення малих слинних залоз або слизової оболонки порожнини рота було продемонстровано на біопсії губ; або участь будь-якого іншого цільового органу. 2 Пацієнти проходили лікування в період із серпня 2000 р. По грудень 2001 р. В амбулаторному закладі, що спеціалізувався на ЕКП, у Меморіальній лікарні Моррістауна, Моррістаун, Нью-Джерсі, США. Пацієнти мали право на ЕКП незалежно від використання або типу попередньої терапії.

ECP проводили за допомогою системи UVAR® XTS® (THERAKOS, Inc.). За допомогою цієї системи невелика частина крові пацієнта отримується за допомогою антеубітального венозного катетера, при цьому апарат обчислює кількість крові, яку потрібно видалити, виходячи з гематокриту пацієнта. Потім кров поділяється на еритроцити і пухкий шар шляхом центрифугування. Еритроцити повертаються пацієнту, тоді як фракція пухкої оболонки обробляється розчинним 8-MOP (UVADEX®; THERAKOS, Inc) у концентрації 20 мкг/мл, а потім опромінюється UVA-світлом на довжинах хвиль від 320 до 400 нм. Об’єм доданого розчину 8-МОП базується на наступній формулі: Об’єм UVADEX = зібраний об’єм обробки × 0,0117. Обробка ECP триває 3-4 години. В кінці лікування опромінена фракція з білим шаром знову перемішується. Початкова частота ЕКП у цьому дослідженні становила три рази на тиждень (чергування днів), причому частота зменшувалася до двох або одного разу на тиждень залежно від реакції пацієнта. Поточна терапія cGvHD застосовувалась у міру необхідності та включала циклоспорин А, гідроксихлорохін, мофетил мікофенолат, преднізон, псорален та ультрафіолет А (PUVA) та такролімус. Крім того, всі пацієнти отримували стандартну антимікробну профілактику.

Пацієнти, які отримували ЕКП, проходили базові обстеження, які включали повний анамнез та фізичний огляд, лабораторні дослідження та оцінку шкіри. Шкіру оцінювали модифікованим методом склеродермії шкіри, пальпуючи 22 ділянки тіла і оцінюючи за такою шкалою: 0 = нормальна; 1 = концентрований; 2 = потовщення, нездатність рухатися; і 3 = грубий, нездатний стиснути (з можливим максимальним балом 66). 13 Клінічний статус переглядався щотижня.

результат

У шести послідовних хворих на CGvHD були склеродермальні зміни шкіри та системне захворювання (табл. 1). Усі пацієнти провалили лікування першої та другої ліній. У пацієнтів 1 та 3 в анамнезі спостерігався гострий РТЗ. Середній час між BMT та ECP становив 29,5 місяців (діапазон 18-43 місяців). Пацієнтів лікували ЕКП в середньому 7,2 місяця (діапазон 2-13 місяців) (табл. 2). У всіх пацієнтів спостерігалося або покращення, або стабілізація шкірних проявів та загальної активності захворювання (табл. 3). Пом'якшення шкіри відбулося у чотирьох пацієнтів (1, 4, 5 і 6) і було відзначено вже через 3-8 тижнів після початку лікування ЕКП. Пацієнт 5, який спочатку продемонстрував гіперпігментацію та склеродермальні зміни, що залучають 30-40% її тіла, продемонстрував 67% зниження показника склеродермії шкіри через 10 місяців ЕКП. Пацієнт 4, у якого були вихідні гіперпігментовані ретикулярно-візерункові макулопапульозні висипання та важкі склеродермальні зміни у всьому тілі, також продемонстрував значне поліпшення шкіри після 10 місяців ЕКП із покращеною фізичною функцією. Часткове поліпшення рівня ферментів печінки спостерігалося у п'яти пацієнтів (1-5). Тромбоцитопенія нормалізувалась у пацієнта 1 через 13 місяців ЕКП. Виразки у пацієнта 1 зникли і стабілізувались у пацієнта 1.

Стіл в натуральну величину

Стіл в натуральну величину

Стіл в натуральну величину

Двом пацієнтам (2 і 5) вдалося звузити лікування преднізолоном, а двом пацієнтам (1 і 5) вдалося знизити ECP до двох разів на тиждень (табл. 2). Наприкінці періоду дослідження пацієнт 1 проходив процес зниження рівня преднізолону та такролімусу. Підвищення дози та/або початок нової імунодепресивної терапії протягом досліджуваного періоду відбулося у двох пацієнтів (1 та 2), що виключало адекватну оцінку ефектів ЕКП у цих пацієнтів.

ECP, як правило, добре переносився. У пацієнта 5 гемоглобін та гематокрит знизились на 6 тижні ЕКП, що вимагало переливання крові та лікування еритропоетином. У пацієнта 6 гемоглобін знижував ЕКП на 4 тижні, що вимагало лікування еритропоетином. Жоден пацієнт не розвинув інфекції на місці венозного катетера.

обговорення

Наш досвід підтверджує, що ECP можливий навіть після декількох місяців тугоплавкого cGvHD. Всі шість пацієнтів у цій серії продемонстрували стабілізацію загальної активності захворювання, а у трьох пацієнтів (4, 5 та 6) відбулося негайне пом'якшення шкіри при застосуванні ЕКП із постійними або зменшувальними дозами супутньої терапії. Склеродерматичний cGvHD представляє вражаючу терапевтичну проблему, оскільки склероз повільно змінюється, якщо взагалі. У пацієнтів з активним захворюванням спостерігається прогресуючий склероз і часто еритема на передньому краю склерозу, тоді як у пацієнтів, які реагують на лікування, немає нових ділянок склерозу та еритеми. Згідно з цим визначенням, усі наші пацієнти були клінічно чуйними. Такі результати є актуальними, оскільки у хворих на CGvHD із великими захворюваннями, дисфункцією печінки або супутньою тромбоцитопенією поганий прогноз. Наші результати доповнюються результатами попередніх звітів у невеликих групах пацієнтів із cGvHD, які отримували ЕКП. 8, 9, 10, 11, 12

В даний час не існує стандартного терапевтичного підходу до лікування пацієнтів з рефрактерним cGvHD, у яких розвиваються склеродермальні зміни шкіри, які обмежують функції. Клінічні спостереження, описані в цьому документі, також дозволяють припустити, що ECP може відігравати певну роль у рятувальній терапії cGvHD. На даний момент незрозуміло, чи може ЕКП запобігти пошкодженню кінцевих органів, змінити природний перебіг хвороби або збільшити виживання у пацієнтів із cGvHD. Згодом необхідні контрольовані довгострокові проспективні дослідження для подальшої оцінки клінічної корисності ЕКП при лікуванні cGvHD.