Резюме

медичний

Венозна тромбоемболія (ВТЕ) є серйозною проблемою, особливо в групі онкологічних хворих, яка характеризується подвійною частотою захворюваності порівняно з рештою популяції, що головним чином обумовлено змінами системи згортання та фібринолітичної системи (синтез тканинного фактора та прокоагулянт пухлини клітинами пухлини). Окрім визначення ВТЕ, факторів ризику та вибраних патофізіологічних аспектів, оглядова стаття обговорює переваги низькомолекулярного гепарину (ГНМГ) порівняно з пероральними антикоагулянтами (варфарин) у профілактиці повторних ВТЕ, вплив ГНМГ на виживання онкологічних хворих із запущеним або метастатичним захворюванням необхідність профілактики ВТЕ у осіб, які отримують лікування талідомідом або леналідомідом, та оптимальна тривалість профілактичного введення ГНМГ у пацієнтів після серйозної хірургічної операції. На закінчення автори представляють порівняння рекомендацій Американського товариства клінічної онкології (ASCO) від 2007 та ACCP (Американський коледж грудних лікарів) 2008 Профілактика ВТЕ у онкологічних хворих.

Ключові слова: венозна тромбоемболія - ​​рекомендації - профілактика - онкологічне захворювання - низькомолекулярні гепарини.

Глибокий венозний (венозний) тромбоз (ВГТ) та легенева емболія (ТЕЛА) вважаються двома одиницями захворювання,
однак вони дуже тісно пов'язані, тому їх все частіше вважають різними проявами одного і того ж процесу захворювання, що називається венозною тромбоемболією (ВТЕ) або венозною тромбоемболічною хворобою (13). Відносно мало даних про частоту розвитку ВТЕ у онкологічних хворих залежно від місця ураження органу. Згідно з ретроспективним аналізом, майже 830 000 осіб із загальної кількості понад 40 мільйонів госпіталізованих онкологічних хворих діагностували ВТЕ в США між 1979 і 1999 роками, що становить два відсотки захворюваності. Порівняно з неонкологічною популяцією, захворюваність на ВТЕ була вдвічі вищою, яка не залежала від віку і почала зростати наприкінці 1980-х - на початку 1990-х років (12).

Фактори ризику розвитку ВТЕ у пацієнтів зі злоякісними захворюваннями поділяються на три групи (9):

  1. Фактори стосовно самого пацієнта: вік, раса (більша частота захворюваності у афроамериканців), супутня патологія (ожиріння, інфекції, ниркові або легеневі захворювання, артеріальна тромбоемболія), анамнез ВТЕ, тромбоцитоз перед хіміотерапією, вроджені протромботичні мутації.
  2. Фактори стосовно раку: первинне місце ураження (шлунково-кишковий тракт, мозок, легені, гінекологічні, ниркові та гематологічні злоякісні пухлини), період 3-6 місяців після онкологічного діагнозу, метастатичне ураження.
  3. Фактори, пов'язані з лікуванням: попередня велика операція, поточна госпіталізація, хіміотерапія, що проводиться, гормональна терапія, поточна або недавня антиангіогенна терапія (талідомід, леналідомід, бевацизумаб), стимулююча еритропоез терапія та встановлений центральний венозний катетер.

Активний рак - це патологічна ситуація для організму, пов’язана з кількома змінами в згортанні та фібринолітичній системі. Клітини пухлини виробляють тканинний фактор (TF) a прокоагулянт пухлини (NP), які активують систему згортання. Тканинний фактор виробляють тверді пухлинні клітини, ендотеліальні клітини, лейкозні бластні клітини та асоційовані з пухлиною макрофаги. Тканинний фактор бере участь у клітинному зв'язку, що в підсумку призводить до стимуляції ангіогенезу, росту самої пухлини та її метастатичного поширення. Підвищена продукція ТФ лейкоцитами та ендотеліальними клітинами зумовлена ​​посиленим вивільненням запальних цитокінів та хемокінів, таких як фактор некрозу пухлини-α (TNF-α), інтерлейкін-1 або судинний ендотеліальний фактор росту (VEGF) з пухлинних клітин. Цистеїнова протеаза NP безпосередньо активує фактор X за відсутності фактора VIIa. Цистеїнова протеаза індукує дозозалежну активацію тромбоцитів (3).

Ще один важливий фактор бере участь у патогенезі утворення тромбу та розвитку ВТЕ у хворих на рак уповільнення кровотоку, що при метастатичному або місцево-запущеному захворюванні може бути результатом внутрішньометанового венозного пригнічення (пряма інвазія пухлини) або позаклітинного пригнічення, коли веностаз, відповідно. перешкода відтоку вен для зовнішнього пригнічення пухлини (3.6).

Тривале лікування (6 місяців) підшкірним далтепарином знижувало ризик повторної тромбоемболії у хворих на рак на 52% порівняно з такою ж тривалістю прийому варфарину всередину, з різницею статистичної значущості р = 0,002 (8). Майже 700 пацієнтів із підтвердженим симптоматичним гострим тромбозом проксимальних вен, легеневою емболізацією, відповідно. при обох станах одночасно, у двох групах: в тій, в яку пацієнтам вводили далтепарин с.к. у дозі 200 МО/кг протягом 5-7 днів та супутньому застосуванню варфарину з подальшим продовженням лікування на 6 місяців, а також у групі далтепарину, в якій вони вводили далтепарин s.c. у дозі 200 МО/кг на місяць, а потім 150 МО/кг протягом наступних 5 місяців. Лікування далтепарином не призвело до збільшення ризику кровотечі порівняно з варфарином, і не спостерігалося різниці у смертності (41 проти 39%, далтепарин проти варфарину).

Основною метою однорічного рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження Fragmin Advanced Malignancy Outcome Study (FAMOUS) було визначити ефект профілактично введеного
HNMH далтепарин у дозі 5000 МО один раз на день s.c. для щорічного виживання хворих на рак із запущеним захворюванням без ознак венозного тромбозу (4). Розрахункове виживання через 1, 2, відповідно На 3 роки, згідно з кривими Каплана Мейєра, 46%, 27%, відповідно, у групі далтепарину. 21% порівняно з 41%, 18% відповідно. 12% у групі плацебо, лише із статистично незначущими відмінностями. Аналіз підгруп, які спочатку не були визначені, показав, що у суб'єктів з кращим прогнозом (очікуване виживання більше 17 місяців) ця різниця є значною на користь далтепарину через 3 роки (55% проти 36%, р = 0,03). Частота кровотечі була порівняно низькою в обох групах (4,7% у групі далтепарину проти 2,7% у групі плацебо).

Подібним чином, у подвійному сліпому дослідженні (5) вони оцінювали вплив HNMH на надропарин на виживаність пацієнтів з метастатичним або локально запущеним раком без венозної тромбоемболії. Випробовуваних рандомізували на дві групи - надропарин, у якому вони отримували надропарин s.c. протягом 6 тижнів, та групу плацебо. Середня виживаність у групі надропарину становила 8 місяців порівняно з 6,6 місяцями при застосуванні плацебо. Крововиливи були зареєстровані у 3% пацієнтів групи NMH та у 1% у групі плацебо, але ця різниця була незначною. Аналіз підгруп показав, що медіана виживання у субпопуляції суб'єктів із тривалістю життя 6 і більше місяців на момент рандомізації становила 15,4 у групі надропарину та 9,4 місяця у групі плацебо (p = 0,01).

Мета-аналіз 4 досліджень (3 з далтепарином та 1 з надропарином) у загальній складності майже 900 хворих на рак. контроль (без терапії HNHM). Ця різниця була значною на рівні значущості p = 0,04. Відносний ризик смерті через 2 роки був на 0,9 - 10% нижчим у групі HNMH порівняно з групою плацебо або контрольної групи (p = 0,007). Позитивний ефект від введення ГНМГ також був продемонстрований у підгрупи пацієнтів із запущеним раком (7).

Висновки рандомізованих досліджень, які були опубліковані дотепер, призвели до рекомендації ASCO (Американського товариства клінічної онкології) від r. 2007 (Таблиця 2). Не рекомендується застосовувати антикоагулянти для поліпшення виживання хворих на рак без ВТЕ. З наступної клінічної роботи ми очікуємо підтвердити (або спростувати) думку про користь лікування антикоагулянтами, яке додається до вже стандартної терапії для поліпшення загальної виживаності хворих в онкології. У той же час вони повинні сприяти визначенню оптимальної групи/груп пацієнтів з точки зору базового онкологічного діагнозу, стадії захворювання, можливо, спочатку очікуваного часу виживання.

Талідомід, що застосовується при лікуванні множинної мієломи (ММ) у поєднанні з хіміотерапією та дексаметазоном, суттєво збільшує ризик розвитку тромбозу глибоких вен. Зангарі та спів. (14) проаналізували когорту з 100 пацієнтів із вперше діагностованою ММ, які отримували індукційне лікування (n = 50) або без талідоміду (n = 50). Обидві групи були порівнянні з точки зору відомих факторів ризику ВГТ та прогностичних факторів множинної мієломи. У групі талідомідів ВГТ розвинувся у 28% порівняно з 4% пацієнтів контрольної групи (р = 0,002). Всі епізоди ВГТ відбувались протягом перших трьох циклів індукції.

Міжнародна група з мієломи, опублікована в Оглядова стаття 2008 р. (10), в якій сформульовано рекомендації щодо профілактики ВТЕ у хворих на ММ, які отримували талідомід, відповідно. леналідомід, заснований на ряді факторів ризику тромбозу, як окремих (вік, анамнез ВТЕ, встановлений центральний венозний катетер, супутні захворювання - інфекції, діабет, супутня патологія серця - іммобілізація, хірургічне втручання, вроджена тромбофілія), так і пов'язані з ММ (діагностика, гіпервіскозний синдром) ).

Частота ВТЕ висока, особливо при поєднанні високих доз дексаметазону, доксорубіцину, відповідно. комбінована хіміотерапія із одночасним застосуванням талідоміду або леналідоміду, але не бортезомібу. Група з мієломою рекомендує профілактичне введення аспірину пацієнтам із до одним фактором ризику розвитку ВТЕ, HNMH (еквівалент еноксапарину 40 мг/24 год) рекомендує введення пацієнтам з двома або більше індивідуальними факторами ризику, пов’язаними з ММ. Введення низькомолекулярних гепаринів рекомендується усім пацієнтам, які отримують високі дози дексаметазону або доксорубіцину. Варфарин у терапевтичній дозі (відповідно до цільових INR 2-3) є альтернативою HNMH, але дані з рандомізованих досліджень є дуже обмеженими. Подальші цілеспрямовані рандомізовані дослідження необхідні для визначення оптимального стратегічного підходу до профілактики ВТЕ у пацієнтів з ММ, які отримують лікування талідомідом/леналідомідом.

Хірургічне втручання з приводу злоякісної пухлини є значним фактором ризику розвитку та розвитку венозної тромбоемболії. Рекомендація щодо профілактичного введення ГНМГ після операції у цієї групи пацієнтів є частиною рекомендацій ASCO від r. 2007 (Таблиця 2), а також ACCP (Американський коледж грудних лікарів) 2008 року
(табл. 1). Питання про оптимальну тривалість застосування ГНМГ з точки зору ефективної профілактики венозної тромбоемболії залишається невирішеним.

У 2001 році група під керівництвом Расмуссена опублікувала результати проспективного, рандомізованого багатоцентрового дослідження з метою оцінки ефективності та безпеки профілактики далтепарину з
5000 МО с. один раз на день протягом 28 днів після операції та порівняно із семи днями прийому далтепарину (11). Тривала тромбопрофілактика далтепарину протягом 28 днів призвела до значного зменшення частоти проксимальних ВГТ

Резюме

Венозна тромбоемболія (ВТЕ) представляє серйозну проблему головним чином у хворих на рак, для яких типова частота її подвійної частоти порівняно із загальною популяцією. Це обумовлено здебільшого змінами як системи згортання крові, так і фібринолізу (тканинного фактора та синтезу прокоагулянтів раку з допомогою нерегульованих ракових клітин). Окрім визначення ВТЕ, факторів ризику та окремих аспектів патофізіології, в статті обговорюються інші питання, а саме: переваги низької молекулярної маси
використання гепарину (НМГ) при пероральній антикоагулянтній терапії (варфарин) для профілактики повторних ВТЕ, ефект
НМГ на виживання онкологічних хворих з метастазами або місцево поширеною хворобою, необхідність профілактики ВТЕ
у пацієнтів, які отримують талідомід або леналідомід, та оптимальну тривалість профілактичного застосування НМГ після великої хірургічної операції
при раку. На закінчення автори продемонстрували порівняння рекомендацій Американського товариства клінічної онкології (ASCO) та ACCP (Американський коледж грудних лікарів) щодо профілактики ВТЕ у хворих на рак, опублікованих у 2008 році.

Ключові слова: венозна тромбоемболія - ​​настанови - профілактика - рак - низькомолекулярний гепарин.

Патрік ПАЛАЦКА, Любош ДРГОЯ, Катаріна ДОСТАЛОВА, Вієра ШТВРТІНОВА