Сучасні варіанти лікування гепаторенального синдрому

медичний

Сучасні можливості терапії гепаторенального синдрому

1Мирослав ШАШИНКА, 2Штефан ГРУШОВСЬКИЙ, 1Катаріна ФУРКОВА, 1Іво ТОПОЛЬСЬКИЙ

Лек Обз, 60, 2011, 7-8, с. 315-322.

Гепаторенальний синдром (HRS) має багато синонімів - печінкова нефропатія, циротична ниркова недостатність, функціональна/гемодинамічна ниркова недостатність. Це специфічна форма, що загрожує життю функціональної гострої ниркової недостатності у пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки, найчастіше цирозом/фульмінантною печінковою недостатністю, коли конкретну причину ниркової недостатності неможливо чітко встановити і немає чітких клінічних, лабораторних чи структурних доказів ниркової недостатності. Це характеризує його

• розширення судин у спланхнічному руслі та звуження судин артерій та артеріол у нирковому руслі,

• зменшений ефективний артеріальний об'єм і

• потенційно знижений серцевий викид.

Характер гострої ниркової недостатності при HRS функціональний, структурні зміни в нирках відсутні або лише незначно помітні, звуження нирок призводить до зменшення швидкості клубочкової фільтрації, але функція канальців зберігається протягом тривалого часу. Зниження ниркового кровотоку в основному впливає на кору (може бути виявлено за допомогою радіонуклідного дослідження або ангіографії) і характерно для HRS. Це насправді перенесення крові з кори в мозковий мозок (4, 14, 24).

Відповідно до клінічних та прогностичних критеріїв визнано 2 форми гепаторенального синдрому (17). Тип 1 (прогресуючий тип гепаторенального синдрому) часто викликає інфекцію, напр. спонтанний бактеріальний перитоніт (до 25%), частіше зустрічається при алкогольному цирозі печінки, набагато більш прогностичний, клубочкова фільтрація зменшується на 50% і більше протягом 2 тижнів, розріджена гіпонатріємія та зміни рівня сироваткових електролітів є загальними явищами і мають практично 100% смертність. Окрім ниркової недостатності, функція інших органів - серця, мозку, печінки та надниркових залоз - також сильно порушена.

Тип 2 має менш турбулентний перебіг, характеризується повільним прогресуванням зниженої функції нирок, періодичним асцитом, стійким до діуретиків, і має нижчу смертність. При типі 1 практично єдиним можливим методом лікування є ортотопічна трансплантація печінки; при типі 2 сучасна фармакотерапія у поєднанні з трансгугулярною внутрішньопечінковою портовенозною шинкою та деякими методами елімінації може бути принаймні тимчасово успішною. Медіана виживання для типу 1 становить лише 2 - 4 тижні, для типу 2 - 6 місяців (3, 4, 15). Деякі автори вважають, що вони не є типом однієї і тієї ж хвороби, але що це дві окремі різні хвороби (3).

Багато медіаторів формується в патогенезі HRS (рис. 1) в результаті портальної гіпертензії (табл. 1) (рис. 2). Це в першу чергу судинорозширювальні медіатори (особливо закис азоту, NO), які викликають зміни в системному артеріальному кровообігу із спланхнічною вазодилатацією з подальшим звуженням судин у нирках та зменшенням ниркового кровотоку. В даний час для пояснення патогенезу HRS існує три гіпотези, відповідно. передбачається три групи етіопатогенетичних факторів (рис. 3) (3, 4, 19).

Рисунок 1. Патогенез гепаторенального синдрому. cAMP - циклічний аденозинмонофосфат, RAAS - ренін-ангіотензин-альдостеронова система

Рисунок 1. Патогенез гепаторенального синдрому

Таблиця 1. Гормони та гуморальні фактори, що беруть участь у патогенезі гепаторенального синдрому

Таблиця 1. Гормони та медіатори в патогенезі гепаторенального синдрому

Ренін-ангіотензин-альдостеронова система Брадикінін

Ейкозаноїди нирок (простагландини - PGE, простациклін, тромбоксани - TxA2, ізопростати) Оксид азоту, NO

Активована симпатична нервова система Натрійуретичні пептиди передсердя

Норадреналін Бактеріальні ендотоксини

Рисунок 2. Дисбаланс спланхнічних судинорозширювальних та судинозвужувальних механізмів у патогенезі гепаторенального синдрому. PG - простагландини, Tx - тромбоксани, LT - лейкотрієни

Рисунок 2. Дисбаланс між спланхнічними судинорозширювальними та судинозвужувальними механізмами в патогенезі гепаторенального синдрому

Рисунок 3. Три можливі механізми гепаторенального синдрому

Рисунок 3. Три можливі механізми виникнення гепаторенального синдрому

1. Менше крові надходить у нирки, а надходження кисню недостатнє, а тому нирки активують компенсаторні судинозвужувальні механізми, особливо симпатичну нервову систему, ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС) та підвищену секрецію аргініну вазопресину (АДГ).

2. Цироз печінки безпосередньо спричиняє гіпоперфузію нирок. Експериментальні дослідження вказують на гепаторенальний рефлекс, який регулює приплив крові від печінки до нирок, відповідно. вважається, що здорова печінка може виробляти фактори, що спричиняють розширення судин ниркових судин, а цироз не має цього фактора.

3. Серцева дисфункція при цирозі печінки нещодавно звинувачується як основний патогенетичний механізм. При хронічній гепатопатії серце не в змозі компенсувати спланхнічну та системну вазодилатацію за рахунок збільшення серцевого викиду, нирковий кровотік стає недостатнім і розвивається функціональна ниркова недостатність.

Діагноз HRS ставлять після виключення інших причин гострої ниркової недостатності та використання діагностичних критеріїв у таблиці 2 (11, 22, 24).

Таблиця 2. Діагностичні критерії гепаторенального синдрому

Таблиця 2. Діагностичні критерії гепаторенального синдрому

1. Хронічна/гостра хвороба печінки з портальною гіпертензією (цироз при асциті, печінкова недостатність) 4. Відсутність зниження рівня креатиніну в сироватці крові навіть через 2 дні після відміни діуретиків та збільшення обсягу альбуміном * або після інфузії 1,5 л/1,73 м2 фізіологічний розчин

2. Концентрація креатиніну в сироватці> 136 мкмоль/л

(> 1,5 мг/100 мл) або клубочкова фільтрація

UNa за 8 тижнів до трансплантації (14).

Пацієнти, які мали ниркову недостатність до трансплантації печінки, мали гірші результати трансплантації печінки і погіршувались з часом перед трансплантацією ниркової дисфункції. Консервативне лікування HRS перед трансплантацією печінки також може позитивно впливати на результати трансплантації, що значно збільшує значення медикаментозної терапії гепаторенального синдрому. Через важкий прогноз та швидке прогресування HRS типу 1, ці пацієнти потрапляють у верхню частину списку очікування для трансплантації.

2. Транс'югатний внутрішньопечінковий портосистемний шунт (TIPS) може зменшити портальну гіпертензію, поліпшити функцію нирок та продовжити виживання у пацієнтів із розвиненим цирозом печінки та асцитом. Під рентгенівськими променями вводять шунт (рис. 4) у вигляді невеликого стента між ворітною і печінковою венами. контроль - катетер вводиться через внутрішню яремну вену/стегнову вену в печінкову вену. Це створює портосистемний зв’язок, тим самим освітлюючи портокавальну систему, зменшуючи активність ренін-ангіотензинової системи та симпатичної нервової системи, а також покращуючи роботу нирок. Трансгугулярний внутрішньопечінковий портосистемний шунт ефективно знижує тиск у ворітній вені, тим самим відміняючи гепаторенальний рефлекс, знижує активність ренін-ангіотензин-альдостеронової системи та симпатичної нервової системи.

Рисунок 4. Транс'югатний внутрішньопечінковий портосистемний шунт (TIPS)

Рисунок 4. Трансгугулярний внутрішньопечінковий портосистемний шунт (TIPS)

Порівняно з пацієнтами з HRS без TIPS, його введення продовжило статистично значно довше виживання (5). Після введення шанта 81% пацієнтів виживають протягом 3 місяців, 48% протягом 12 місяців і 35% протягом 18 місяців, що означає значне поліпшення порівняно з пацієнтами без шинки (лише 10% виживають через 3 місяці) (24 ).

Введення ТІПС доцільне у пацієнтів із HRS 1 типу та у тих пацієнтів 2 типу, яким не показана трансплантація печінки. Бренсінг та ін. оцінювали ефект ТІПС у 14 пацієнтів з ГРС типу 1 та 17 пацієнтів з ГРС типу 2. Після введення ТІПС спостерігалося зниження тиску у венах, зменшення рівня креатиніну та сечовини у сироватці крові, збільшення кліренсу креатиніну, екскреція натрію та діурез у обидві групи. Поліпшення стану відбувається не відразу після введення ТІПС, воно зазвичай проявляється поступово протягом 4-6 тижнів, і ризики його введення також повинні враховуватися.

Штучна підтримка печінки (MARS, Prometeus, SPAD)

MARS (Молекулярна рециркуляційна система адсорбенту) використовує принцип альбумінового діалізу (рис. 5) (10). На першому етапі кров пацієнта пропускають через фільтр MARS-потоку і діалізують з 20% розчином альбуміну. Мембрана у фільтрі дозволяє переносити речовини між альбумінами в крові та альбумінами в діалізному розчині до молекулярного розміру 50 кД. Перехід стає можливим, зокрема, через різницю концентрацій альбуміну з обох боків мембрани. Зв’язані токсини з альбуміну, які неможливо вивести стандартним діалізом, видаляються у двох адсорбційних колонках, одна з яких містить активоване вугілля і використовується для видалення неполяризованих речовин (наприклад, жирних кислот), інша містить іонообмінник і служить для видалення іонізованих молекул (наприклад, білірубін). Зазвичай одна процедура займає 6-8 годин. Кров та плазма пацієнта взагалі не контактують безпосередньо з адсорбційними колонами, навіть з діалізним розчином, тому метод MARS набагато щадніший та безпечніший для пацієнта, ніж, наприклад, класична гемоперфузія, а також може застосовуватися у пацієнтів найменших вікових та вагових груп.

Рисунок 5. Схема системи MARS (10)

Рисунок 5. Система MARS

Метод MARS видаляє водорозчинні речовини (аміак, сечовина, креатинін) та зв’язані з альбуміном речовини в HRS. Збільшується системний судинний опір, підвищується артеріальний тиск, коригується індекс серця, збільшується нирковий кровотік, зменшується активність реніну в плазмі, збільшується діурез. Міцнер та співавт. провели проспективне рандомізоване дослідження у 13 пацієнтів із HRS (8, які отримували MARS, 5 стандартних). Пацієнти, які отримували MARS, продемонстрували значне покращення виживання порівняно з групою пацієнтів, які отримували стандартну терапію в поєднанні з гемодіальною фільтрацією. MARS став частиною лікування пацієнтів з HRS типу 1 (17).

Прометей - це відносно нова система, яка використовує фракціоновані методи розділення та адсорбції плазми. Фракція альбуміну фільтрується через білкопроникну мембрану, яка відокремлює альбумін, зв’язані з альбуміном речовини та менші молекули (200 мл (8-50/г/хв). У 83% пацієнтів діурез, екскреція натрію та його концентрація в сироватці крові, кліренс креатиніну, середній артеріальний тиск, активність реніну в плазмі крові та концентрація альдостерону Біль у грудній клітці та гіпокінезія лівого шлуночка вимагали припинення лікування у двох пацієнтів на 24 години (2).

Ефективність норадреналіну статистично дорівнює ефективності терліпресину, обидва препарати поєднуються з альбуміном, побічні ефекти подібні, але лікування норадреналіном значно дешевше. Результати все ще обнадійливі, і норадреналін представляється безпечною та ефективною альтернативою аналогам вазопресину при терапії HRS (14).

2. Мідодрин - це пероральний β-адренергічний агоніст, який викликає скорочення гладких м’язів судин із вираженим судинозвужувальним ефектом. Однак його вплив на HRS ще не був переконливим. Його вводили в дозі 7,5 - 12,5 мг 3x/24 год, відповідно. 5 - 15 мг 3x/24 год у комбінації з октреотидом та альбуміном. Скаген та спів. порівняв результати цього лікування у 75 пацієнтів із HRS 1 або 2 типу із результатами у 87 пацієнтів, які отримували лікування без мідодрина. У групі мідодрінів спостерігалося статистично значуще поліпшення клубочкової фільтрації та вища медіана виживання (23). Мідодрин представляється потенційно ефективним препаратом при гепаторенальному синдромі. У поєднанні з октреотидом та ев. навіть з альбуміном він може продовжити виживання, успішно перевести пацієнта на період трансплантації печінки; особливо рекомендується для HRS типу 2. Особливою перевагою є його пероральне введення (14).

3. Октреотид є потужним аналогом соматостатину, зменшує портальну гіпертензію та індукує звуження судин у спланхнічній ділянці шляхом скорочення судинних клітин гладкої мускулатури та пригнічення синтезу глюкагону. Октреотид у дозі 50/г/год у поєднанні з альбуміном (50 г /

24 год) у 43 пацієнтів із HRS не виявився значно кращим, ніж плацебо, при креатиніні в сироватці крові, активності реніну в плазмі, альдостероні та глюкагоні (14). Октреотид добре переноситься, лікування не мало значних побічних ефектів, але воно не мало значно більш сприятливого ефекту, ніж плацебо, як монотерапія, так і в поєднанні з іншими препаратами. Сьогодні октреотид рекомендований лише як добавка пацієнтам із кровотечами з варикозного розширення стравоходу, відповідно. у поєднанні з мідодріном.

1. Дофамін стимулює як адренергічні, так і дофамінергічні рецептори. Він ефективно збільшує нирковий кровотік (вже при дозах 1 - 5/г/кг/хв) і зменшує судинний опір нирок, і тому теоретично повинен бути придатним для лікування гепаторенального синдрому. Однак у терапевтичних дослідженнях використання дофаміну в HRS, як окремо, так і на додаток до інших методів лікування, не спричинило статистично значущих змін кінцевих точок (13, 19).

2. Фенолдопам - новіший агоніст дофаміну. Бріенца та спів. його застосовували в дозі 0,1/г/кг/хв з дофаміном у дозі 2 мкг/кг/хв у відомому дослідженні на 100 критично хворих пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. Фенолдопам спричиняв помітне зниження рівня креатиніну в сироватці крові (6). У пацієнтів з алкогольним цирозом та асцитом це спричиняло зниження середнього артеріального тиску, але не могло змінити нирковий кровотік, діурез або виведення натрію. Тому фенолдопам не підходить як єдиний препарат у терапії HRS, але його ефективність у поєднанні з іншими судинозвужувальними засобами повинна бути досліджена.

Ендотелін-1 відіграє важливу роль у патогенезі HRS, його концентрація підвищена в HRS, і він діє як ефективний судинозвужувальний препарат ниркових судин. Отже, можна очікувати, що антагоністи ендотеліну-1 зменшують судинний опір нирок та покращують нирковий кровотік. Тезосентан пробували, але він не був ефективним, і навпаки, ліки мали серйозні побічні ефекти (олігурія, артеріальна гіпотензія, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові). Повідомлялося про успіхи з антагоністом рецептора ендотеліну А (BQ123), але кількість пацієнтів була невеликою, і препарат вимагає валідації. Монотерапія антагоністом ендотеліну-1 сьогодні не вважається доцільною у HRS, вона вважається досить шкідливою.

Натрійуретичні пептиди передсердя, напр. уроділатин, відповідно несіритид (натрійуретичний пептид типу В), індукують натрійурез та регулюють циркулюючий об’єм, тому вони очікували успіху в лікуванні гепаторенального синдрому. Уродилатин збільшив виведення натрію з сечею та діурез при цирозі печінки, але не зміг зупинитись, відповідно. поліпшити перебіг гострої ниркової недостатності. Тому натрійуретичні пептиди сьогодні не рекомендуються при лікуванні HRS (8).

1. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ-I) та антагоністи рецепторів ангіотензину II (АРБ) знижують тиск у ворітній вені, але не змогли значно покращити функцію нирок при HRS. Навіть ниркова функція погіршилася після саралазину (14, 19).

2. Антагоністи аденозину (теофілін, FK352) блокують ниркові рецептори аденозину-1, які при активації викликають затримку солі та води та звуження нирок. Отже, очікувалося, що антагоністи аденозину будуть успішними у лікуванні HRS. Однак їх сприятливий вплив ще не встановлений, і для підтвердження їхньої ефективності будуть потрібні подальші дослідження.

3. Інгібітори NO-синтази (наприклад, N-моноетил-L-аргінінацетат, LNMMA) можуть повернути важкі гемодинамічні розлади, поліпшити нирковий кровотік та збільшити швидкість клубочкової фільтрації у пацієнтів з цирозом печінки. Дослідження HRS 12,5 - 50 - 100/г/кг/хв використовувались у дослідженнях HRS, але результати коливалися, і ефективність інгібіторів NO-синтази потрібно буде перевірити в подальших дослідженнях (26).

4. Простагландини (Е1, Е2) також не мали сприятливого впливу на HRS. Синтетичні простагландини випробовували при лікуванні HRS на основі спостереження, що концентрація судинорозширювальних PGE у сечі була надзвичайно низькою у пацієнтів з HRS. Мізопростол, синтетичне похідне PGE1, тестували у дозі 0,4 мг перорально чотири рази/24 год. Хоча це збільшувало діурез, воно не покращувало клубочкову фільтрацію, виведення натрію та інші функції нирок. Інгібітори тромбоксансинтетази не показані, але антагоністи рецепторів тромбоксану виявляються більш перспективними (14, 19, 24).

5. N-ацетилцистеїн виявився успішним в експерименті та в дослідженні 12 пацієнтів із HRS, де виживаність через 1 та 3 місяці становила 67% відповідно. 58%, відсутність побічних ефектів. Механізм дії незрозумілий, вважається, що він виправляє токсичне пошкодження гепатоцитів при запуску гепаторенального синдрому. Ефективність слід перевірити в репрезентативному контрольованому дослідженні (19).

6. Пентоксифілін у дозі 400 мг 3 рази на день частково довів свою цінність при лікуванні алкогольного цирозу, тому його рідко тестували при HRS, але результати були неоднозначними.

Гепаторенальний синдром - прогностичне захворювання, що характеризується функціональною нирковою недостатністю у пацієнтів із цирозом печінки. Трансплантація печінки, відповідно нині печінка та нирки - єдине справді надійне лікування гепаторенального синдрому, яке може вплинути на високу смертність від цієї хвороби. Успіх інших методів лікування оцінюється, зокрема, тим, як вони можуть перевести пацієнта на трансплантацію печінки протягом критичного періоду. Більшість із цих терапевтичних процедур застосовувались у неконтрольованих групах із відносно невеликою кількістю пацієнтів, і тому їх ще не можна остаточно оцінити.

Трансгугулярний внутрішньопечінковий портосистемний шунт може зменшити портальну гіпертензію, поліпшити функцію нирок та продовжити виживання у пацієнтів з гепаторенальним синдромом. Інструментальні методи штучної підтримки печінки (MARS, Prometeus, SPAD) можуть виводити токсини з організму та коригувати багато лабораторні параметри, але вони не можуть суттєво вплинути на тривале виживання. Сьогодні вони показані пацієнтам при підготовці до ретельної трансплантації.

Медикаментозне лікування оцінюється відповідно до того, як воно може зменшити портальну гіпертензію та зменшити спланхнічну вазодилатацію та звуження нирок. В даний час аналози вазопресину, особливо терліпресин, є кращими при HRS серед фармацевтичних препаратів. Дозу слід коригувати відповідно до реакції пацієнта, а пацієнта слід ретельно контролювати на предмет ризику серйозних ішемічних ускладнень. Інший варіант - норадреналін, який є перспективним і значно дешевшим. Альбумін, внутрішньосудинний розширювач об’єму, є найкращим доповненням до судинозвужувальної терапії. Октреотид та мідодрин виявляються ефективними та вигідними, особливо для HRS типу 2 та для їх перорального прийому. Дофамін, антагоністи ендотеліну, натрійуретичні пептиди, інгібітори NO-синтази та інші препарати поки не виявляються ефективними, і навіть деякі можуть мати шкідливий вплив на функцію нирок.

Можна зробити висновок, що фармакологічна терапія гепаторенального синдрому зробила великий крок вперед за останні роки, але її як і раніше слід розглядати лише як симптоматичне мостикове лікування, яке полягає у подоланні періоду до трансплантації печінки. Остаточна оцінка вимагає контрольованих досліджень на більш репрезентативній кількості пацієнтів, більш точного з'ясування механізму дії застосовуваних препаратів та визначення критеріїв відбору пацієнтів для конкретного лікування.