аналіз

  • предметів
  • реферат
  • вступ
  • результат
  • Мережа взаємодій кофактор-білок
  • Топологія кофакторних взаємодіючих білків у мережі ІЦВ
  • Експресія білків, що взаємодіють із тканиноспецифічними кофакторами
  • Мережа взаємодій кофакторів та хвороб
  • обговорення
  • висновки
  • Додаткова інформація
  • Файли PDF
  • Додаткові зображення
  • Файли Excel
  • Додаткова таблиця 1
  • Додаткова таблиця 2а
  • Додаткова таблиця 2b
  • Додаткова таблиця 3
  • Додаткова таблиця 4
  • Коментарі

предметів

  • Топологія мережі
  • Харчування
  • Системний аналіз

реферат

Недоїдання є глобальною проблемою, яка зачіпає населення в країнах з низьким та середнім доходом (ЛМІК) з дефіцитом вітамінів та мінеральних речовин, а також людей у ​​розвинених економіках та містах, які споживають надлишкові калорії при недостатньому рівні деяких мікроелементів 1, 2, 3, 4, Як повідомляється, у всіх популяціях Німеччини, США та Великобританії спостерігається дефіцит вітаміну D, а також фолієвої кислоти в Німеччині, вітамінів А та Е у Сполучених Штатах та вітаміну Е у Великобританії 1. Дефіцит мікроелементів (тобто занадто низький або занадто високий) може сприяти розвитку вікових хронічних захворювань 5, 6. Поглиблення розуміння ролі мікроелементів у відповіді на фізіологічні системи 7 є важливим для вирішення питань збереження здоров'я, потреб недоїдаючих людей 8, зміцнення здоров'я та розвитку матері та плоду 9, 10, 11 та вимог до групи ризику, такі як 12 років та ожиріння 13 .

Поточні рекомендовані добові дози зазвичай визначали поєднанням однієї поживної речовини з однією, найбільш чутливою побічною подією в найбільш чутливій субпопуляції 14. Ці рекомендації є недосконалими і можуть призвести до неправильної оцінки (не) достатності мікроелементів через (i) міжособистісну мінливість вимог, обумовлену віком, статтю, рівнем активності та метаболічним та соціально-економічним статусом (наприклад, 15), (ii) що рівні поживних речовин у плазмі можуть не відображати відкладення тканин і потребує 16, і iii) оскільки вони потенційно нехтують взаємозалежними та плейотропними ефектами мікроелементів на біологічні системи, орієнтовані на поживні речовини. Якщо взаємодія системи не враховується, можна пояснити, чому епідеміологічні дослідження, що пов'язують людей або добавки мікроелементів із захворюваністю на конкретні захворювання, продовжують давати суперечливі висновки (наприклад, 17, 18, 19).

Немає вичерпних баз даних, що пов'язують множинні взаємодії мікроелементів (таких як кофактори) та компонентів (білків) з біологічними шляхами та захворюваннями. Для усунення цього розриву в знаннях було інтегровано дані з кількох джерел для створення всебічної бази знань про кофактори, їх взаємодію з білками та пов’язані із ними захворювання. Цей набір даних був представлений як інтегративна багатошарова мережа, що з’єднує кофактори, кофакторні взаємодіючі білки, біологічні процеси та хвороби (рис. 1). Цей підхід заснований на подібному аналізі мережі захворювань людини, в якій захворювання були пов'язані, коли вони поділяють генетичні поліморфізми 20 та мережу взаємодії цинкової протеази 21. Аналіз інтеграційної мережі, представлений у цьому документі, допомагає виявити, як неадекватність мікроелементів може впливати на кілька біологічних процесів, що в кінцевому підсумку призводить до підтримання здоров'я або прогресування захворювання.

Третій рівень інформації був доданий до мережі кофактор-білок, яка включала взаємодію з генами захворювання. Кофактор асоціюється із захворюванням, якщо він має однаковий білок (речовини), що впливає на кофактор.

Повнорозмірне зображення

результат

Мережа взаємодій кофактор-білок

Сорок дев'ять (49) кофакторів були отримані в результаті вилучення баз даних EBI CoFactor, Uniprot, Expasy та Metal MACiE (див. Рисунок S1 для класифікації кофакторів за їх походженням та Рисунок S2, перекриття інформації, наданої цими базами даних). ). Всього було виявлено 2840 унікальних взаємодій кофакторів та білків між цими 49 кофакторами та 2301 білком. Повний перелік взаємодій кофактор-білок та відомі генетичні варіанти, що змінюють сайт зв'язування білка-кофактора, наведено в Додатковій таблиці SI. Отримане мережеве представлення взаємодій кофактор-білок можна знайти на фіг. 2, де кофакторні взаємодіючі білки (менші вузли) були пов'язані з бажаними кофакторами (більші вузли).

Потім ми досліджували біологічну роль взаємодіючих кофакторів білків у білкових комплексах. За допомогою алгоритму виявлення модулів ми ідентифікували 12 модулів (включаючи понад 10 білків) високо взаємодіючих білків (див. Таблицю 1 та додаткові таблиці S2a та b). Більшість модулів містили білки, що взаємодіють з кофакторами. Аналіз функціонального збагачення показав, що білки в модулях збагачені на біологічні концепції (GO) або шляхи (KEGG, Reactome та Biocarta) з сильним значенням, підтверджуючи, що ідентифіковані модулі групують білки, які поділяють функціонально відповідні взаємодії.

Стіл в натуральну величину

Топологія кофакторних взаємодіючих білків у мережі ІЦВ

Сорок шість (46) із 300 грибкових білків, знайдених у базі даних i2d, взаємодіють із кофакторами. Пермутаційні тести показали, що кофактор-взаємодіючі білки не мають значної тенденції бути зарядними білками порівняно із випадковим набором невзаємодіючих білків (P = 0, 13, тест перестановки).

Експресія білків, що взаємодіють із тканиноспецифічними кофакторами

Аналіз тканиноспецифічної експресії кофактор-взаємодіючих білків показав, що 1 271 (44,8%) з цих білків експресується у всіх тканинах, 236 (8,3%) білків змішується, 133 (4,7%) білків збагачується в групі .362 ( 12,7%)) білків підсилюють тканини, 236 (8,3%) білків збагачують тканинами (узагальнено в таблиці 2 та детально в додатковій таблиці S3), а 63 (2,2%) білків не виявлено. Порівняння з випадково обраними наборами білків показало, що кофактор-взаємодіючі білки частіше експресуються у всіх тканинах (P

Кофактори (кола) пов'язані з хворобою GWAS (квадрати), коли білок (и), пов'язаний (и) з хворобою, взаємодіє з кофакторами-мішенями. Хвороби мають кольорове кодування відповідно до відсотка білків GWAS, які взаємодіють з кофакторами, і сортуються шляхом гніздування (за зростанням зверху вниз). Краї зважуються за кількістю білків GWAS, які потребують даного кофактора.

Повнорозмірне зображення

База даних OMIM містить 1335 хвороб, які пов'язані принаймні з одним геном, що кодує кофактор взаємодіючий білок (31,4% від загальної кількості 4299 захворювань; див. Додаткову таблицю S4). Крім того, 573 з 2301 взаємодіючих кофакторів білків (24,9%) були пов’язані принаймні з однією хворобою, статистично значущим збагаченням (P 5, де зазначено, що мікроелементи (і, очевидно, їх кофактори) будуть пов’язані з дефіцитом поживних речовин. реакції та процеси, що забезпечують короткочасне виживання (наприклад, виробництво енергії) над тими, хто бере участь у довгостроковому виживанні (наприклад, відновлення ДНК). Хоча наші дані не можуть ретельно перевірити цю гіпотезу, вони можуть бути використані для оцінки важливості різних мікроелементів. Наприклад, кофактор-взаємодіючі білки були надмірно представлені (P = 0,001, гіпергеометричний аналіз) у генах (білках), що беруть участь у відновленні ДНК (GO: 0006281). щодо цілісності геному вимагало значно більше Mg, комплексу Fe-S та ТГФ (вітамін B9 ), ніж випадково вибрані кофактор-взаємодіючі білки (Р 40 і вказали на критичну роль Комплекси Fe-S у довгостроковій координації реплікації та репарації ДНК 41 .

Щоб розширити цю концепцію, кофактор-взаємодіючі білки були пов'язані із захворюваннями з бази даних OMIM. Не дивно, що найпоширенішими захворюваннями були захворювання, пов’язані з харчовими аспектами, такими як недоїдання та харчова достатність. Цікаво, що хвороба мітохондрій також була пов’язана з великою кількістю кофактор-взаємодіючих білків. Наприклад, важливі білки з мітохондріального комплексу I-II-III (наприклад, CYC1, NDUFA1-10, NDUFS1-2-3-7, NDUFV1-2, SDHA/B, COQ6 та PDSS1) та білки, що беруть участь в енергетичному обміні (PDHA1 та ACAD9/VL) взаємодіють з багатьма кофакторами, включаючи магній, цинк та NAD. Однак хвороби OMIM - це, перш за все, хвороби Менделя (тобто окремі гени) та вроджені помилки метаболізму, які можуть бути поганими через харчування у порівнянні зі складними захворюваннями, такими як перелічені в базах даних GWAS. Складні фенотипи є результатом взаємодії між безліччю низькопроникних поліморфізмів та факторами навколишнього середовища.

Недавні спостереження показали переваги нормалізації шляхом заповнення дефіциту мікроелементів, який часто пов’язаний із надмірним споживанням дієт західного типу. У людей із ожирінням кілька кардіометаболічних маркерів позитивно модулювались, припускаючи, що поживні речовини були доповнені через 8 тижнів 46. Ці результати підтверджують наше спостереження, що пов’язані з ожирінням білки взаємодіють з великою кількістю різних кофакторів, що впливають на різні підсистеми, такі як шляхи та процеси, що беруть участь у здоров’ї серцево-судинної системи та сприяють їй. Тому люди з ожирінням можуть потенційно отримати користь від цілеспрямованого поліпшення біодоступності мікроелементів. Цікаво, що автори дослідження припускають, що поліпшення кардіометаболічних маркерів може бути результатом поліпшення функції мітохондрій, які, як описано в цьому документі, пов'язані з великою кількістю кофактор-взаємодіючих білків.

Схематичне зображення трьох потенційних застосувань кофакторної взаємодіючої білкової мережі. Перший шлях (блакитний) може бути використаний для ідентифікації білків, біологічного (их) шляху (у синій циркуляції в мережі) та клінічного фенотипу (ів) або хвороби, які слід модулювати шляхом втручання на основі поживних речовин. композиції. Другий шлях (червоний), який слідує протилежному підходу, при якому взаємодіючі кофактори білки (обведені червоним кольором у мережі), що беруть участь у біологічних шляхах (шляхах) або хворобі, що представляє інтерес, можуть бути віднесені до мережі для виявлення кофакторів - і використання розширених поживних речовин - на які слід спрямовувати дії, засновані на поживних речовинах, щоб змінити ці фенотипи, що представляють інтерес. Третій шлях (зелений) може розраховувати на мережу для дослідження потенційного походження міжособистісної мінливості у відповідь на дієтичне втручання шляхом вивчення генетичних варіантів кофактор-взаємодіючих білків, що беруть участь у білках та шляхах (циркулюючих в організмі). мережа), пов’язана з необхідними клінічними маркерами.

Повнорозмірне зображення

Крім того, шляхи, показані на малюнку 4, можуть контролюватись для тканин специфічним чином у тих випадках, коли бажані патологічні фізіологічні умови охоплюють лише одну або кілька тканин. У таких випадках мережа спочатку буде скорочена, щоб підтримувати лише білки, експресовані у всіх тканинах (тобто «очищаючі» білки), і білки, збагачені та/або посилені в тканинах (тканинах), пов’язаних із досліджуваним станом. Така стратегія може покращити дослідження ефекту доступності кофакторів або харчових втручань за рахунок зменшення потенційної інтерференції білків (та пов'язаних з ними шляхів), не пов'язаних із досліджуваним станом. Подібним чином, регулювання білкової активності, що залежить від тканини та/або стану, може розглядатися при створенні контекстно-специфічної мережі 47. Однак знання про посттрансляційне регулювання може бути надто скупим, щоб його можна було повністю використати в даний час.

Обмеження компіляції взаємодій кофакторів і білків та мережевого аналізу полягають у наявності даних у базах даних кофакторів та упередженості публікації. Однак результати, представлені в цій роботі, забезпечують інтеграцію даних з різних джерел з метою створення більш всеохоплюючої системної бази знань для процесів метаболізму та кофакторів, що змінюють. Розвиток цієї бази знань про взаємодію кофакторів та білків забезпечує доступ до кращого вивчення та пояснення впливу прийому полівітамінів та мінералів на різні процеси, в різних тканинах та в різних метаболічних станах та захворюваннях.

висновки

Метаболізм "налаштування" 48 для оптимізації здоров'я та затримки або запобігання хворобі 49 навряд чи стане можливим при одноразових дієтичних втручаннях. Системний підхід, описаний тут, показує, що метаболічні процеси, що перекриваються, часто вимагають наявності кількох факторів різних компонентів їжі (наприклад, іонів металів проти вітамінів). Ці дані та результати поширюються для оцінки того, як частота популяцій та алелей може впливати на конкретні біологічні процеси, визначені в цьому аналізі, і як споживання їжі може бути нанесене на карту, використовуючи базу знань, розроблену в цьому проекті, щоб передбачити потреби в харчуванні. Метою цих зусиль є сприяння кращому молекулярному розумінню наслідків харчової недостатності. Представлений тут інтегрований аналіз бази даних та мережі є важливим кроком, який буде покладений в основу, на якій базуватимуться цілеспрямовані дієтичні втручання, спрямовані на поліпшення стану мікроелементів з метою нормалізації порушених біологічних функцій.