Вчені сподіваються перетворити свої висновки на терапевтичні заходи проти цієї хвороби.

метаболічний

Проаналізувавши клітинні схеми, що лежать в основі найсильнішої генетичної асоціації з ожирінням, нове дослідження, проведене дослідниками з Массачусетського технологічного інституту (MIT) та Гарвардського університету медицини в Сполучених Штатах, і опубліковане в цю середу в "New England Journal" медицини ', виявляє а новий шлях, який контролює метаболізм людини, що призводить до накопичення або спалювання жиру адипоцитами або жировими клітинами.

Ожиріння є однією з найбільших проблем охорони здоров'я 21 століття з тих пір зачіпає понад 500 мільйонів людей у ​​всьому світі і коштує щонайменше 200 мільярдів доларів щороку лише в США та сприяє загрозам життю таких розладів, як серцево-судинні захворювання, діабет 2 типу та рак.

"Ожиріння традиційно розглядається як результат дисбалансу між кількістю їжі, яку ми їмо, і кількістю фізичних вправ, але ця точка зору ігнорує внесок генетики в метаболізм кожної людини", - говорить головний автор цієї роботи, Маноліс Келліс, професор комп'ютерних наук і член Лабораторії комп'ютерних наук та штучного інтелекту (CSAIL) MIT та Інституту широкого загалу.

Найбільш сильна асоціація з ожирінням спостерігається в регіоні ген, відомий як "FTO", який був центром пильної уваги з моменту його відкриття в 2007 році. Однак попередні дослідження не змогли знайти механізм, який би пояснив, як генетичні відмінності в цьому регіоні призводять до ожиріння.

"Багато досліджень намагалися пов'язати регіон FTO з мозковими ланцюгами, які контролюють апетит або схильність до фізичних вправ", - говорить перший автор Меліна Клауснітцер, запрошений професор CSAIL і професор медицини в "Медичному центрі Бет-Ізраїльського деаконессу" і Гарвардській школі. Ліки. "Наші результати вказують на це асоційована з ожирінням область діє головним чином на клітини-попередники адипоцитів певним чином незалежно від мозку ", - пояснює він.

Щоб розпізнати типи клітин, де може діяти асоційована з ожирінням область, дослідники використовували анотації від геномних контрольних перемикачів у понад 100 тканинах і типах клітин. Таким чином, вони знайшли докази важливої ​​контрольної команди в клітинах-попередниках людських адипоцитів, припускаючи, що генетичні відмінності можуть впливати на функціонування запасів жиру у людини.

Для вивчення наслідків генетичних відмінностей в адипоцитах вчені зібрали зразки жирової тканини у здорових європейців, які мають версію регіону, пов’язану з ризиком або не пов’язану з ризиком ожиріння. Таким чином, вони це побачили версія ризику активує важливу контрольну область у клітинах-попередниках адипоцитів, в результаті чого утворилися два віддалені гени, Irx3 та Irx5.

Шляхом експериментів вони показали, що Irx3 та Irx5 виступають головними контролерами процесу, відомого як термогенез, за ​​допомогою якого адипоцити розсіюють енергію як тепло, а не зберігають її як жир. Термогенез може бути спровоковані фізичними вправами, дієтою або впливом холоду, і зустрічається як у багатих на мітохондрії коричневих адипоцитах, пов’язаних з розвитком м’язів, так і в бежевих адипоцитах, пов’язаних з накопичуючими енергію білими адипоцитами.

"Перші дослідження термогенезу були зосереджені головним чином на коричневому жирі, який відіграє важливу роль у мишей, але практично не зустрічається у дорослих людей", - зазначає Клаусніцер. "Натомість цей новий шлях контролює термогенез у найпоширеніших запасах білого жиру, і його генетична асоціація із ожирінням свідчить про те, що впливає на глобальний енергетичний баланс у людини ", Додати.

Дослідники передбачили, що генетична різниця в одному нуклеотиді відповідає за асоціацію з ожирінням. У осіб групи ризику тимін (Т) замінюється нуклеобазою цитозину (С), що порушує репресію контрольної області та включає Irx3 та Irx5. Потім це вимикає термогенез, який призводить до накопичення ліпідів і, зрештою, ожиріння.

Редагуючи позицію одного нуклеотиду за допомогою системи CRISPR/Cas9, технології, яка дозволяє дослідникам вносити точні зміни в послідовність ДНК, вчені змогли перемикатися між тонкими та ожиріними мітками в людських преадипоцитах. Перехід від С до Т у осіб з ризиком деактивував Irx3 та Irx5, відновив термогенез до рівнів, не пов’язаних з ризиком, і вимкнув гени зберігання ліпідів.

"Знання причинно-наслідкового варіанту, що лежить в основі асоціації ожиріння, може дозволити соматичне редагування геному як терапевтичного шляху для осіб, які мають алель ризику", передбачає Келліс. "Але найголовніше, що виявлені клітинні ланцюги можуть дозволити вказувати головний метаболічний перемикач для людей як у зоні ризику, так і без ризику, як засіб протидії навколишньому середовищу, способу життя або генетиці, що сприяє ожирінню ", - додає він.

Маніпулюйте дорогою, щоб зменшити вагу

Дослідники це показали цим новим способом можна маніпулювати зворотним підписом ожиріння як у клітинах людини, так і у мишей. У первинних жирових клітинах особин з ризиком або без нього, змінюючи експресію Irx3 або Irx5, взаємозамінюються функції білих адипоцитів для накопичення енергії та функції бежевих адипоцитів для спалювання енергії.

Подібним чином, пригнічення Irx3 в адипоцитах мишей призвело до різких змін в енергетичному балансі у всьому тілі, спричиняючи зменшення маси тіла та основних запасів жиру, і повна стійкість до дієти з високим вмістом жиру.

"Маніпулюючи цим новим шляхом, ми могли б переключатися між програмами накопичення та розсіювання енергії на клітинному рівні та рівні тіла, забезпечуючи нова надія на ліки від ожиріння"говорить Келліс.

Дослідники встановлюють співпрацю в наукових колах та промисловості перекласти свої результати у терапію ожиріння. Вони також використовують свій підхід як модель для розуміння ланцюгів інших асоційованих із захворюваннями областей в геномі людини.

Пов’язані новини