"Наші мікроби змінюють концепцію нас самих"

  • Ігнасіо Лопес-Гоні
  • Кафедра мікробіології та паразитології, Університет Наварри, Памплона (Наварра)

Ми століттями знали, що тварини, в тому числі і люди, є носіями багатьох різних мікроорганізмів, до яких зовсім недавно з великою байдужістю ставилися. Однак в останні роки, завдяки новим масивним методам секвенування, які дозволяють вивчати мікробні спільноти без необхідності їх культивувати, ми почали знати, що ми залежать від наших мікробів для нормального розвитку та підтримки здоров’я. Мікробіота - це сукупність мікроорганізмів (бактерій, архей, вірусів, грибів та протистів), які мешкають у нашому організмі. Іноді його плутають з терміном мікробіом, який набагато ширший і стосується сукупності цих мікробних спільнот, включаючи їх гени та метаболіти, а також навколишнє середовище, яке їх оточує. Ці мікробні екосистеми знаходяться в шлунково-кишковому, сечостатевому та дихальних шляхах, порожнині рота та носоглотки та шкірі.

Протягом багатьох років стає популярною ідея про те, що в нашому організмі в десять разів більше бактерій, ніж у клітинах людини, що 90% наших клітин - це бактерії. Однак, згідно з останніми підрахунками, приблизно половина клітин нашого тіла - це мікроби: 3,8 х 10 13 бактерій і 3 х 10 13 клітин людини, по одній бактерії на кожну клітину людини. Це може здатися невеликим, але у нас така ж кількість бактерій, як і в клітинах людини: ми наполовину люди, наполовину бактерії. Отже, людина не є самостійною одиницею, а складається з динамічної та інтерактивної спільноти людських та мікробних клітин.

НАША МІКРОБІОТА РОЗВИТАЄ ВСЕ ОЗЕРО ЖИТТЯ

Проект Human Microbiome стартував десять років тому. Тоді кількість наукових статей з цього питання становила трохи більше ста, сьогодні щороку публікуються тисячі статей. Ми знаємо, що різноманітність мікробів у нашому тілі величезна, що склад у кожної людини різний і що існує багато факторів, що впливають на їх еволюцію протягом життя. За підрахунками, у нашому здоровому організмі налічується понад 10 000 різних видів бактерій, з яких менше 1% можуть бути потенційними збудниками. Загалом, наші мікробні спільноти складаються з декількох (дуже небагатьох) типів бактерій, яких дуже багато і часто, поряд з багатьма різними, але невеликою кількістю представлених бактерій. При порівнянні мікробіоти в різних ділянках тіла спостерігається, що бактерії в кожній частині дуже різні. Найбільше мікробне різноманіття виявляється в кишковому тракті та в роті, шкіра має середнє різноманіття і там, де менше різних типів бактерій, знаходиться у піхві.

Мікробіота змінюється з віком. З моменту народження ми починаємо збирати власні мікроби. Склад нашої мікробіоти буде залежати від багатьох факторів, від того, як ми народилися, від дієти, яку ми мали в дитинстві, від використання антибіотиків у молодості, від середовища, в якому ми виросли, і навіть від тих, хто жили з нами або далі, якщо у нас були домашні тварини. Перший контакт з мікробами ми успадковуємо від власної матері. Понад століття ми приймаємо як догму, що діти народжуються стерильними і набувають мікроби по вертикалі (безпосередньо від матері, коли вони проходять через родові шляхи) і по горизонталі (від інших людей та навколишнього середовища після народження). Однак нещодавні дослідження з використанням молекулярних методів дозволяють припустити, що бактерії у здоровій вагітності існують у плаценті, навколоплідних водах, пуповині та меконії без ознак інфекції чи запалення. Ці відкриття, хоча і суперечливі, докорінно змінюють наше уявлення про те, як ми отримуємо перші мікроби: можливо, ми не народжуємося стерильними, але вже з того часу, як ми були в утробі матері, у нас були мікроби, які, логічно, ми успадкували їх від нашої матері.

мікробіом

Спосіб народження також впливає на нашу мікробіоти, особливо на бактерії, які першими колонізують наш кишечник. Показано, що мікробіота кишечника у немовлят, народжених шляхом кесаревого розтину, більше схожа на мікроби на шкірі матері. Навпаки, мікробіота дітей, народжених природним шляхом вагінально, більше схожа на мікроби у піхву матері, де домінують бактерії Lactobacillus. Доведено, що термін вагітності впливає на мікробіоти кишечника дитини: структура мікробіоти відрізняється у недоношених дітей, ніж у дітей, народжених пізно під час вагітності. Впливає і тип годування дитини: ті, хто харчується грудним молоком, мають мікробіоту, збагачену біфідо- та лактобактеріями, тоді як ті, хто приймає пляшечку, мають більш різноманітну бактеріальну спільноту. Також виявлено, що бактерії, виділені з молока матері та фекалій дитини, подібні. Близько 30% бактерій кишечника дитини надходять з грудного молока, ще 10% - із шкіри матері.

МІКРОБІОТА МОЖЕ ВПЛИВАТИ, ЯК МИ МИ

Ми все більше усвідомлюємо вирішальну роль мікробіоти в біології та здоров’ї людини. Мабуть, найбільш очевидною є його харчова роль та захист від патогенних мікроорганізмів. Мікроби кишечника розщеплюють жовчні солі, білки та полісахариди, виробляють вітаміни, кофактори та коротколанцюгові жирні кислоти, а також можуть розщеплювати токсини та наркотики. З іншого боку, мікробіота може запобігати колонізації патогенних мікроорганізмів, підтримувати кишкові бар'єри, зміцнювати сполучення між клітинами епітелію та сприяти виробленню муцину (табл. 1).

Але мікробіота також відіграє важливу роль в інших аспектах, які традиційно визначали нашу природу як людей: імунна система, яка розрізняє те, що ми є, і те, чим ми не є, з вишуканою молекулярною точністю; функції мозку, що впливають на особистість та знання людини; і послідовність нашого геному, яка однозначно керує нашим фенотипом. З виключно біологічної точки зору, ми могли б сказати, що кожен з них такий, як є завдяки імунній системі, мозку та геному. Ну, наша мікробіота може впливати на ці три рівні і, отже, може впливати на те, як ми є.

Адаптивна імунна система - це молекулярне розпізнавання, яке відрізняє те, що є собою, від чужого, унікального для кожного організму. Мікробіота відіграє важливу роль у модулюванні чисельності та активності різних типів клітин імунної системи. Склад мікробіоти кишечника може визначати профіль популяції CD4 Т-лімфоцитів у кишечнику та індукувати певні типи регуляторних Т-клітин з протизапальною функцією. Крім того, коротколанцюгові жирні кислоти, що виробляються як продукти метаболізму мікробіоти кишечника, можуть сприяти диференціюванню В-клітин у плазму, секреції захисного IgA або інгібувати IgE, який опосередковує алергічні реакції та аутоімунні захворювання. Хоча ми все ще не до кінця розуміємо цей взаємозв’язок або перехресний зв’язок між імунною системою та мікробіотою, ми не можемо ігнорувати, що мікробіота стимулює та тренує нашу імунну систему проти патогенів, одночасно навчаючи її переносити наші власні мікроби. З імунологічної точки зору імунна відповідь є продуктом сукупності дуже складних взаємодій між клітинами людини та безліччю мікробних клітин, що населяють тіло.

Почасти наш спосіб існування, наша особистість та емоційний стан, наша особистість залежать від мозку. Це може частково викликати тривогу, але мікробіота може зіграти вирішальну роль у поведінкових нервових функціях. У гризунів показано, що зміни мікробіоти кишечника корелюють з когнітивними функціями, соціальною поведінкою та реакціями, пов’язаними зі стресом, тривогою та депресією. Також було показано, що мікробіота відіграє важливу роль у розвитку нейронів та нейродегенеративних захворюваннях. Якось існує складний зв’язок між продуктами мікробіоти кишечника та функціями центральної нервової системи, яка отримала назву осі мозок-кишечник. Кишкові бактерії, такі як Lactobacillus і Bifidobacterium, виявили здатність продукувати ГАМК, кишкова паличка, Bacillus або Saccharomyces можуть продукувати норадреналін; Кандида, стрептокок і ентерокок, серотонін; Бацили, дофамін і лактобацили, ацетилхолін. Ці нейромедіатори можуть перетинати слизову оболонку кишечника і якимось чином впливати на функції мозку. Існує припущення, що таке спілкування, ймовірно, відбувається через блукаючий нерв.

Послідовність геномів кожного індивіда є фіксованою та унікальною (за кількома винятками). Також мікробіота кожної особини унікальна, вона схожа на мікробний відбиток пальця. Набір генів у цій мікробіоті, мікробіомі, також унікальний, вносячи більше генів, ніж сам геном людини, і може впливати на багато аспектів господаря, від харчових та метаболічних аспектів до того, як він реагує на конкретну терапію.

МІКРОБІОТА І ХВОРОБА

Зростає кількість доказів, які пов’язують зміни мікробіоти з різними патологіями, хоча ми не завжди повністю впевнені в цій асоціації (табл. 1). Незважаючи на те, що важко виявити конкретну мікробну спільноту, пов'язану з хворобою, видається, що існують втрати або виграш у функціях мікробіомів, пов'язаних з певними захворюваннями.

ОБРОБКА МІКРОБІОТИ

Ми спостерігаємо, як мікробіота може впливати на багато аспектів нашої біології та нашого здоров’я. Тому існують різні стратегії втручання у структуру та функції мікробіоти, щоб зберегти здоров’я, запобігти захворюванням або навіть поліпшити прогнози (рис. 3). Це мета пробіотиків (харчових добавок, що містять живі бактерії та дріжджові штами), пребіотиків (неперетравних поживних речовин, що стимулюють ріст і активність власних бактерій) або навіть трансплантації мікробіоти (трансплантація калових речовин, ТМФ), схваленої FDA з 2013. Однак маніпулювання мікробіотою або її відновлення у разі захворювання набагато складніше, ніж ми могли б уявити. Причина полягає в тому, що мікробіота - це складний консорціум з мільйонами взаємодій між самими мікробами та клітинами хазяїна. На даний момент єдиним методом лікування, який здається ефективним, є трансплантація калу при повторній інфекції Clostridium difficile.

МАЙБУТНЄ: ПЕРЕКЛАД ДО КЛІНІЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ

Однією з найбільших проблем є те, що склад мікробіоти змінюється не тільки між різними особинами, але навіть з часом у однієї і тієї ж особини. Ця плинність у взаємозв'язку хазяїн-мікроб має важливий наслідок: прецизійна медицина на основі генома повинна налаштувати взаємодію з мікробіомом. Найближчим часом аналіз мікробіомів людини буде включений у точні персоналізовані протоколи медицини. Лікарське меню, яке запропонує індивідуальне лікування з урахуванням мільйонів даних не тільки про геном, метаболізм та імунну систему пацієнта, але й про мікробіом: воно вивчить склад мікробіоти та її функції, це визначить потенційно умовно-патогенні мікроорганізми, патогени, можливі дефіцити та те, як мікроби можуть вплинути на лікування. Маючи всі ці дані, ви можете вивчити генетичну сприйнятливість до хвороб, передбачити реакцію на лікування та можливі побічні реакції, навіть рекомендувати конкретний коктейль з мікробів, персоналізоване харчування чи пробіотики, або аутологічну трансплантацію мікробіоти, наприклад.

Для цього нам потрібно краще зрозуміти склад та взаємодію нашої мікробіоти, виявити біохімічні та молекулярні механізми, що пов’язують мікробіоти із захворюванням, та розробити персоналізовані методи лікування для модуляції або модифікації мікробіоти. Метою є розробка профілактичних, діагностичних та терапевтичних заходів на основі мікробіоти.

Мікробіом полягає не в тому, що він впливає на нашу біологію, а в тому, що він є складовою того метаорганізму, яким ми є. Ми не просто люди. Ми не індивідууми, а дискретні сутності з нескінченними постійно мінливими взаємодіями з нашими мікробами.

ЧИТАТИ БІЛЬШЕ

Galloway Peña J та співавт. Вплив мікробіоти на бактеріальні інфекції під час лікування раку. Тенденції мікробіології 25 (12) (2017) 992-1004. Лопес Гоні І. Мікробіота: мікроби у вашому тілі. Гвадалмазан, Кордова, 2018.

Rees T et al. Як мікробіом кидає виклик нашій концепції самості. PLoS Biol. 16 (2) (2018) e2005358.

Tremlett H та співавт. Мікробіом кишечника при неврологічних захворюваннях людини: огляд. Аннали неврології 81 (3) (2017) 369-82.

Молодий В.Б. Роль мікробіому у здоров’ї та захворюваннях людини: вступ для клініцистів. Британський медичний журнал 356 (2017) j831.