Препарати, що регулюють серотонін, піднімають настрій і пригнічують апетит ожиріння, але возитися з хімією мозку виявилося небезпечним
33-річна Сьюзен Швенденер, журналістка з Чикаго, зазнала першої депресії ще підлітком. "Ти не можеш спати, їсти не можеш, ти худнеш, бо твій моральний дух знижений". Він почав приймати Prozac 10 років тому. "Це було як біль, - каже вона, - через деякий час випарувалася". У 21 рік Бет Хервіг, бізнес-асистент у Міссурі, важила понад 225 кілограмів. У 29 років і після того, як дотримувався різного роду дієт, його тіло заввишки 1,60 метра несло 245 кілограмів. Потім Гервіг почав приймати суміш фенфлураміну та фентерміну, відомих у народі як фен/фен. Сьогодні він важить всього 120 кілограмів. 20-річний Брайан Гудман одержимий ідеєю, що лихо і смерть ось-ось спіткають його сім'ю. Він є класичною жертвою нав'язливо-компульсивної хвороби, він проходить лікування з семи років, мало змін. Тепер візьміть Золофт. «До цього ліки, - каже він, - це було як у пеклі».
На перший погляд, ці історії здаються абсолютно не пов’язаними, але три вживані препарати мають один важливий спільний елемент: вони націлені на хімічну речовину мозку серотонін.
Серотонін або його дефіцит пояснюється не лише депресією, неконтрольованим апетитом та нав'язливими дисфункціями, але також аутизмом, булімією, соціальними фобіями, передменструальним синдромом, тривогою та панікою, мігренями, шизофренією та навіть крайнім насильством.
Зростання обізнаності про найважливішу роль, яку серотонін відіграє в настрої та емоціях, супроводжувався бурхливим вживанням наркотиків, які більш-менш конкретно націлені на серотонін. Серед них добре відомі антидепресанти, такі як Елавіл, Прозак, Золофт та нові рослинні препарати, відомі як звіробій; потужні засоби для зниження апетиту, такі як Редукс і фенфлурамін; та нейролептики, такі як клозапін.
Як і будь-який інший препарат, ті, хто зосереджується на серотоніні, мають більш-менш дратівливі побічні ефекти, але минулого місяця стало ясно, що возиння з хімією людського розуму може призвести до серйозних проблем. Лише через півтора року після затвердження Redux для лікування ожиріння, Управління з контролю за продуктами та ліками США (FDA) опублікувало повідомлення, в якому рекомендувало пацієнтам негайно припинити прийом та не приймати хімічного первого кузена, фенфлураміну. Причина в тому, що такі препарати можуть розвинути вади розвитку серцевих клапанів.
Інші нейромедіатори обмежені певними ділянками мозку або тіла; серотонін є майже скрізь. Однак його ефекти широко варіюються залежно від різноманітних факторів. Для початку кожен нейромедіатор може з'єднуватися з декількома рецепторами. Тільки для серотоніну виявлено більше 15 різних рецепторів. Тому не дивно, що серотонін може впливати на все, починаючи від почуття повноти і закінчуючи депресією, а також не дивно, що дефіцит серотоніну викликає широкий спектр захворювань залежно від ураженої частини мозку. Джейкобс з Принстону вважає, що на основі експериментів з котами, що повторювана рухова активність - ходьба, жування, дихання - стимулює виділення серотоніну, що покращує настрій. Це може пояснити, чому жувальна гумка заспокоює, і чому нав’язливі компульсивні засоби виконують такі ритуальні дії, як постійне миття рук; вони можуть просто займатися самолікуванням, щоб подолати дефіцит серотоніну.
З іншого боку, стани, спричинені тривогою, є відображенням дефіциту серотоніну в мигдалині, тій частині мозку, яка контролює страх та інші емоції. Однак, коли йдеться про депресію, булімію, ожиріння та всі інші хвороби, пов’язані із серотоніном, ніхто не впевнений, яка частина мозку пов’язана з ними чи чому саме ці препарати діють. "У цьому, - каже Хайман, - є трохи загадки".
І більше ніж трохи. Насправді вся історія серотоніну та препаратів, що впливають на нього, в основному була процесом спроб і помилок, що характеризувався випадковими відкриттями, дивовижними зв’язками та непередбачуваними терапевтичними ефектами. Хімічна речовина навіть не була вперше виявлена в мозку. Наприкінці 1940-х років з ним стикалися італійські та північноамериканські дослідники, кожен з яких працював на тромбоцитах.
крові та кишечника відповідно. Італійці називали це ентероміном, а американці серотоніном ("сироватка" для крові, "тонін" для м'язового тонусу), і коли обидві групи зібрали свої анотації, вони виявили, що їх сполуки однакові. Спочатку вплив серотоніну, здавалося, обмежувався виключно організмом: було виявлено, що він викликає скорочення м’язів та кишечника та регулює кров’яний тиск, змушуючи судини стискатися. Але експерименти, проведені в Національному інституті ім. Здоров’я у 1950-х роках показало, що комбінації, що знижують рівень серотоніну, викликають депресивні ефекти у пацієнтів.
Наприклад, іпроніазид, ефективний препарат проти туберкульозу, викликав тривалу ейфорію, тому вчені почали підозрювати, що це не зовсім природно. Вони мали рацію. Іпроніазид - це інгібітор моноаміноксидази (МАО). Пізніше вчені виявили, що функція моноаміноксидази в головному мозку полягає в руйнуванні залишків нейромедіатора, які вільно плавають, коли вони виконують свою функцію. Інгібуючи дію моноаміноксидази, такі препарати, як іпроназид, дозволяють нейромедіаторам циркулювати і продовжують стимулювати нейрони довше, ніж зазвичай. Більш тривале вживання серотоніну та норадреналіну однозначно привело до щасливого пацієнта, а інгібітори МАО стали першими антидепресантами.
У 1960-х з'явився другий тип антидепресантів. Граючи з хімічною структурою антигістамінних препаратів, швейцарський психіатр Рональд Кун створив препарат під назвою іміпрамін, перший із так званих трициклічних антидепресантів. Спочатку ніхто не уявляв, чому ці препарати ефективні. З тих пір дослідники виявили, що вони за допомогою іншого механізму запобігають реабсорбції надлишку серотоніну та інших нейромедіаторів нервовими клітинами, з яких вони спочатку походили - та сама розширена ванна нейромедіатора, що і інгібітори моноаміноксидази (МАО).
Однак обидва типи антидепресантів мають побічні ефекти, включаючи глибоку сонливість та серцебиття. Тож нейрохіміки вирішили знайти препарат, який виключно підсилював вплив серотоніну. У 1974 році Елі Ліллі відкрила Prozac, перший з так званих селективних інгібіторів повторного використання серотоніну, який отримав схвалення FDA в 1987 році.
Інша галузь досліджень виявила, що серотонін може відігравати роль у сні. В ході іншого експерименту вчені виявили, що коли їм вдалося виробляти додатковий серотонін не тільки в головному, але і в спинному мозку, пацієнти в експерименті відчували полегшення болю. Також виявлено взаємозв'язок між серотоніном та агресивною поведінкою.
Зрештою, розвиток Prozac призвело до низки сюрпризів, включаючи відкриття того, що він корисний для нав'язливих станів, а також панічних атак та соціальних фобій. Клініцисти також зауважили, що пацієнти, які отримували препарат Прозак, як правило, худнуть, що інтригує, коли врахувати, скільки американців страждає ожирінням. Але втрата ваги була тимчасовою, тому дослідники лабораторій Lilly повернулись до своїх кабінетів, щоб вивчити, чи можна переформулювати Prozac як ефективний препарат проти ожиріння.
Їхні зусилля зазнали невдачі, але Річард Вуртман, невролог з Массачусетського технологічного інституту і радник Lilly Labs, пішов іншим шляхом. Замість того, щоб використовувати Прозак як вихідну точку, він звернувся до фенфлураміну, європейського препарату для схуднення. Оскільки фенфлурамін діє як на серотонін, так і на дофамін, він надає користувачам нещасний побічний ефект сонливості. Ось чому лікарі прийшли до фен/фен; другий "фен" (фентермін) - це препарат, подібний до амфетаміну, який пробуджує пацієнта і спонукає метаболізм швидше спалювати калорії.
Вюрман розділив фенфлурамін на два хімічні компоненти - левофенфлурамін та дексфенфлурамін. Останнє саме по собі виявилося потужним ліками для схуднення. Він запатентував препарат під назвою Redux і почав пересувати його на затвердження FDA. З самого початку було ясно, що Redux несе ризик серйозних побічних ефектів - первинної легеневої гіпертензії і навіть пошкодження мозку, - але те, чого він не мав. FDA, ані лабораторія не мали ймовірності, що Redux або сполука, з якої він походить, фенфлурамін, можуть пошкодити клапани серця. На думку деяких вчених, неприродна ванна із надлишком серотоніну є причиною дефектів клапанів серця.
Але інтерес до серотоніну не згасає. Відкриття нового спектра побічних ефектів спонукає вчених до подальшого вдосконалення своїх зусиль щодо створення препаратів, орієнтованих виключно на певні відділи мозку та нервову систему. Цілком можливо, що фармакологи можуть створити серотонінове снодійне, ще одне проти реактивний лаг, або пригнічувач апетиту, який не має небезпечних побічних ефектів Redux.
Сучасні ліки, що покращують настрій, такі як ребоксетин і наступні покоління підсилювачів серотоніну, можуть в кінцевому підсумку здійснити революцію в психіатрії, розвитку особистості та загальному медичному обслуговуванні. Але після катастрофи Редукс-фенфлураміну може пройти багато років, перш ніж органи охорони здоров'я захочуть затвердити нові препарати. Або до того, як ми з вами готові їх проковтнути.
За інформацією Елейн Лафферті (Лос-Анджелес), Дж. Мадлен Неш (Чикаго), Еліс Парк (Нью-Йорк) та Діка Томпсона (Вашингтон).
* Ця стаття вийшла в друкованому виданні 0012, 12 жовтня 1997 року.