Ампаро Толоса, Новини медичної генетики
Три нещодавні дослідження, опубліковані в Nature Genetics, щойно визначили роль гена ADCY3 у розвитку ожиріння.
Ожиріння є одним з основних факторів ризику розвитку різних захворювань, таких як діабет, рак або серцево-судинні захворювання.
Останніми роками ожиріння - стан, яким страждають понад 650 мільйонів людей у всьому світі, - стало основною проблемою охорони здоров’я. Ожиріння є одним з основних факторів ризику розвитку різних захворювань, таких як діабет, рак або серцево-судинні захворювання, і його наявність пов'язана зі збільшенням захворюваності та смертності, пов'язаних з цими патологіями.
Основною причиною ожиріння є накопичення жиру в організмі, утворюється в результаті дисбалансу між споживаними калоріями та споживаними. У його розробці беруть участь фактори навколишнього середовища такі як дієта або фізичні вправи, які можна змінити або запобігти, а також генетичні фактори.
В рамках останнього, різні дослідження виявили деякі гени, пов’язані з розвитком ожиріння, головним чином у системі лептин-меланокортин, що регулює контроль апетиту та масу тіла. Мутації різних генів цього молекулярного шляху породжують моногенні форми (спричинені мутаціями одного гена) ожиріння. Однак ці мутації пояснюють лише незначну частину спостережуваних випадків, припускаючи, що мають бути задіяні інші механізми.
Кілька місяців тому під керівництвом Імперського коледжу в Лондоні вдалося виявити генетичні зміни, пов'язані з ожирінням, у 30% постраждалих від цього стану у вибірці сімей з високим ступенем спорідненості. У цих типах сімей, у яких родичі пов'язані родичами, більша ймовірність того, що обидва є носіями однієї і тієї ж мутації, що в свою чергу збільшує ймовірність того, що потомство успадкує дві копії мутації. Якщо мутація пов’язана із захворюванням або патологією, при якій необхідно змінити обидві копії гена (рецесивна хвороба), у споріднених сім’ях з людьми, які переносять мутацію, ймовірність виникнення цього стану вища. А) Так, генетичне вивчення споріднених сімей сприяє виявленню рідкісних мутацій, відповідальних за хвороби.
У новому дослідженні команда Імперського коледжу в Лондоні провела аналіз всієї екзоми, частини геному, що кодує білки, у 138 пацієнтів з важким ожирінням із раннім початком захворювання та у 118 родичів. Усі проаналізовані люди належали до споріднених сімей.
Четверо проаналізованих пацієнтів були носіями мутацій гена ADCY3, які призвели до втрати функції білка.
Дослідники виявили, що четверо пацієнтів були носіями рідкісних мутацій гена ADCY3. Цей ген кодує білок, який належить до сімейства ферментів, відповідальних за каталізацію синтезу циклічного АМФ, молекули, яка діє як вторинний вісник у різних біологічних процесах. Команда проаналізувала структуру білка ADCY3 та вивчила можливий ефект виявлених мутацій, виявивши, що вони дестабілізують каталітичний домен ADCY3 та призводять до втрати функції білка.
Крім того, за допомогою інструменту, який вчені визначають як "Агенція знайомств з генетики" дослідники виявили дві дослідницькі групи, які описали ще два випадки ожиріння пацієнтів з мутаціями гена ADCY3.
Дослідження на мишах, в яких було проаналізовано приріст або втрату гена Adcy3, свідчать про те, що мутації гена можуть впливати на різні молекулярні шляхи, пов'язані з проліферацією та диференціацією адипоцитів або процесами, пов'язаними з синтезом або метаболізмом ліпідів. Ці дані, разом із наявністю мутацій гена у пацієнтів із ожирінням, свідчать про це роль ADCY3 у регуляції ожиріння та маси тіла може бути подібною у людей. "Ранні дослідження ADCY3 з використанням мишей, у яких відсутній ген, виявили, що ці тварини страждали ожирінням і не мали запаху, що є характеристикою, відомою як аносмія", - говорить Філіп Фрогель, керівник роботи. "Проаналізувавши наших пацієнтів, ми виявили, що вони теж мали аносмію, що свідчить про зв'язок з мутаціями ADCY3".
Результати роботи забезпечують новий механізм, що призводить до розвитку ожиріння, і пропонують нові цілі для фармакологічного лікування цього стану. З'єднання, спрямовані на модифікацію або модуляцію активності ADCY3, можуть викликати позитивну відповідь у деяких пацієнтів із ожирінням.
"Ожиріння не завжди є обжерливістю, як це часто пропонують, і я думаю, що ми повинні мати позитивний прогноз, враховуючи нові способи лікування, які стають можливими", - говорить Філіп Фрогель.
Не тільки дієта чи фізична активність беруть участь у втраті або наборі ваги та у розвитку ожиріння, але спадкові фактори можуть зіграти ключову роль.
Паралельно з вивченням Імперського коледжу в Лондоні описано дослідження Копенгагенського університету варіант гена ADCY3, пов’язаний із підвищеним ризиком розвитку ожиріння та діабету 2 типу.
Дослідники проаналізували геном приблизно 5000 гренландців (близько 9% населення) і виявили варіант ADCY3, який змінює обробку РНК-посланника РНК і спричиняє зменшення його експресії у 4,4% населення.
Люди, що мали копію варіанту, показали більшу вагу та розмір окружності, ніж решта населення, і 11% з них страждали на діабет, перевищуючи 7%, що спостерігаються у тих, хто не є носієм варіанту. Крім того, дослідники виявили сім людей, у яких обидві копії гена мали варіант, що зменшує експресію ADCY3. Ці сім людей показали на 8,5% вищий відсоток жиру в тілі і на 17 сантиметрів більше обсягу талії.
"Ці результати відкривають шлях для нових досліджень щодо того, чи можна використовувати ці знання для розробки нових препаратів, які можна було б використовувати деінде", - говорить Торбен Хансен. "У будь-якому випадку ми зараз маємо чіткі вказівки на те, що експресія цього гена тісно пов'язана з ожирінням та діабетом".
Перші два дослідження свідчать про взаємозв'язок між ADCY3 та розвитком ожиріння. Але який механізм? Третє дослідження, проведене Каліфорнійським університетом у Сан-Франциско, показує, як ADCY3 може втручатися в енергетичний розлад. Дослідники помітили, що білок MC4R, опосередкований меланокортином компонент гіпоталамусової системи, який регулює споживання їжі та витрати енергії, локалізується разом з ADCY3 у віях у наборі клітин гіпоталамуса. Робота описує, як пов'язані з ожирінням мутації MC4R змінюють локалізацію білка та інгібують опосередковану ADCY3 передачу сигналів. Таким чином, функція ADCY3 у війках, схоже, відіграє відповідну роль у правильній сигналізації нервового кола, пов’язаній з регулюванням споживання та витрати енергії в організмі.
Три дослідження вказують на ADCY3 як білок, який бере участь у розвитку ожиріння, та пропонують його можливу корисність у розробці методів лікування цього стану. Крім того, вони ще раз показують, що втрата або набір ваги та розвиток ожиріння пов’язані не лише з дієтою чи фізичною активністю. Спадкові фактори також можуть зіграти ключову роль.