Вивчення клінічних наслідків синдрому Кушинга дозволяє екстраполювати дуже поширену ситуацію, екзогенну терапію кортикостероїдами.
- Лучіана Мартель
- Служба ендокринології/Медична кафедра. Центр біомедичних досліджень в мережі для рідкісних хвороб (CIBERER) ISCIII. Дослідницька група з захворювань гіпофіза, лікарня Sant Pau, IIB-Sant Pau та UAB
- Сьюзен М. Вебб
- Служба ендокринології/Медична кафедра. Центр біомедичних досліджень в мережі для рідкісних хвороб (CIBERER) ISCIII. Дослідницька група з захворювань гіпофіза, лікарня Sant Pau, IIB-Sant Pau та UAB
Глюкокортикоїдний кортизол виробляється корою надниркових залоз у відповідь на адренокортикотропний гормон (АКТГ), регульований, у свою чергу, секрецією гіпоталамусом кортикотропін-релізинг-гормону (ЦРГ) та вазопресину. Він модулюється за допомогою механізму зворотного зв’язку на рівні гіпоталамуса та гіпофіза відповідно до циркадного ритму; у здорових людей кортизол досягає максимуму о восьмій ранку і знижується до найнижчого значення близько півночі. Синдром Кушинга (КС) виникає як наслідок хронічного впливу високого рівня глюкокортикоїдів (ГХ). Ендогенне походження - рідкісне захворювання, частота захворювання - від 0,7 до 2,5 випадків/мільйон жителів на рік, і в 66% випадків воно викликане надмірною продукцією АКТГ, найчастіше кортикотропною аденомою гіпофіза (хвороба Кушинга -EC-) або, рідше - позаматковою продукцією АКТГ пухлиною іншого походження. Решта мають надниркове походження (одна або декілька аденом, макро- та мікронодулярна гіперплазія або рідше через карциному).
Основним лікуванням, залежно від етіології, є транссфеноїдна хірургія гіпофіза або надниркових залоз. Хірургія гіпофіза при КД має рівень ремісії приблизно 60-70% у досвідчених рук. Якщо операція протипоказана або не увінчалася успіхом, можна зробити опромінення гіпофіза; існують медичні методи, спрямовані на зменшення циркулюючого кортизолу або його дії на периферичні тканини, корисні для поліпшення клінічного стану перед операцією або якщо гіперкортицизм зберігається або рецидивує після операції.
Іншими станами, які можуть спричинити хронічний гіперкортицизм, є деякі психічні розлади, такі як велика депресія, посттравматичний дистрес-синдром та нервова анорексія, а також хронічний стрес, алкоголізм та синдром полікістозу яєчників.
Вивчення клінічних наслідків ендогенного КС дає змогу екстраполювати висновки на набагато частішу ситуацію, таку як екзогенна терапія кортикостероїдами; в Іспанії близько двох мільйонів жителів на рік отримують фармакологічні дози кортикостероїдів.
Хронічний вплив ГК негативно впливає на чутливі до глюкози тканини, спричиняючи не лише помітні фізичні зміни, такі як центральне ожиріння, обличчя повного місяця, атрофія шкіри та м’язової тканини кінцівок, ламкість капілярів та вірилізація, а також системні ускладнення, як наслідок дії на жирову тканину, опорно-руховий апарат та центральну нервову систему, визначаючи важку фізичну захворюваність, психологічну дисфункцію та навіть збільшення смертності.
Останніми роками зростає доказ того, що, незважаючи на корекцію гіперкортицизму після успішної операції, не відбувається відновлення ad integrum, зберігається висока захворюваність та знижується якість життя.
НАСЛІДКИ ХРОНІЧНОГО ВПЛИВУ GC ОГЛЯДАЮТЬСЯ ВНИЗ
1. Вплив ГХ на обмін речовин та серцево-судинну систему.
Серцево-судинні захворювання є основною причиною смерті у хворих на СК; Було описано, що ризик серцево-судинних подій удвічі більший у пацієнтів з активними захворюваннями, оскільки вони мають більший судинний вік та ураження мозкової білої речовини ішемічного походження (або лейкоараозу), порівняно зі здоровими суб'єктами. Це пов’язано з тим, що гіперкортицизм визначає несприятливий метаболічний профіль (дисліпідемія, артеріальна гіпертензія, непереносимість глюкози або цукровий діабет, перерозподіл жиру в організмі, аномальний цитокіновий профіль та тромбофілія), що може призвести до кардіоміопатії та метаболічного синдрому, що посилюється співіснуванням дефіцит гормону росту, як це трапляється у 65% хворих на CD після перенесеної операції на гіпофізі.
1-й. Перерозподіл жиру в організмі та цитокіновий профіль
У пацієнтів з активним КС спостерігається більше загальної абдомінальної та вісцеральної жирової тканини зі зменшенням підшкірного жиру. Цей перерозподіл жиру призводить до хронічного низькоякісного запального стану, що характеризується збільшенням прозапальних адипоцитокінів, таких як розчинний фактор некрозу пухлини альфа (sTNF), інтерлейкін-6 (IL6) та С-реактивний білок (CRP), і зменшення адипонектину, що сприяє розвитку атеросклерозу та резистентності до інсуліну. Збільшення загальної жирової тканини в організмі пояснюється інгібуючим впливом кортизолу на АМФ-залежну протеїнкіназу в жировій тканині, що визначає збільшення жирових відкладень, ліполіз та збільшення кількості жирових клітин за рахунок більшої диференціації преадипоцитів до зрілих адипозитів, останні є незворотними.
1 Б. Артеріальна гіпертензія (гіпертонія)
Це один з найпоширеніших клінічних наслідків активного гіперкортицизму (85%), із підвищенням систолічного тиску та відсутністю зниження протягом нічного періоду, а також збереженням помірного рівня ГТ після ремісії. У половини пацієнтів, його походження є багатофакторним, і його причини включають безпосередню активацію мінералокортикоїдних рецепторів (збільшення затримки натрію) та периферійне інгібування катаболізму катехоламінів (збільшення серцевого викиду та супероксидних аніонів, циклооксигенази типу 1 та ендотеліальної оксидонітринсинтази.
1 с. Непереносимість глюкози та цукровий діабет
У цих пацієнтів часто розвивається непереносимість глюкози (20-47%) або цукровий діабет 2 типу (21-64%), особливо у фазі активності; однак, певна резистентність до інсуліну є загальною після лікування гіперкортицизму.
ГК впливають на метаболізм глюкози двома механізмами: вони підвищують стійкість тканин до дії інсуліну, збільшуючи вироблення глюкози з ліпідів та амінокислот, перериваючи передачу сигналів рецепторів інсуліну та змінюючи секрецію інсуліну, зменшуючи екзоцитоз бета-клітина підшлункової залози та індукуючи її апоптоз.
Пацієнти з активним КС мають більш глибокий тромбоз вен, ніж загальна популяція, із захворюваністю 2,5-3,1 на 1000 пацієнтів/рік, що обумовлено станом прокоагуляції, який зберігається через 12 місяців після контролю гіперкортицизму. Крім того, у післяопераційному періоді було описано більш високий рівень легеневої тромбоемболії, що призвело до рекомендацій щодо профілактичного використання гепарину перед операцією. Така більша схильність пояснюється не тільки більшою поширеністю ожиріння, але також підвищеним рівнем фактора VIII, IV та фон Віллебранда, а також синтезом інгібітора плазміногену-активатора типу 1 (PAI1), найбільшого інгібітора системи фібринолітичний.
До 70% пацієнтів з активним КС мають аномалії в лівому шлуночку, переважно гіпертрофію (потовщення перегородки та задньої стінки) та концентричне ремоделювання. Хоча ця кардіоміопатія покращується після ремісії гіперкортицизму, вона все ще більш поширена, ніж серед загальної популяції, особливо у старшому віці. Вони також мають вищу поширеність аритмій та ішемічної хвороби через значне збільшення атеросклеротичних пошкоджень (більша середня товщина інтими, кальцифікація коронарних судин та низький коефіцієнт відповідності). Спостерігався фіброз міокарда, який, як вважають, є вторинним щодо активації мінералокортикоїдного рецептора як наслідок подолання здатності 11-бетагідроксистероїддегідрогенази типу 2 (рисунок 1).
1f. Метаболічний синдром
Метаболічний синдром визначається набором факторів ризику (абдомінальне ожиріння, підвищений рівень тригліцеридів, низький рівень холестерину ЛПВЩ та гіперглікемія) для розвитку як цукрового діабету 2 (ДМ2), так і судинного запалення та атеросклеротичної хвороби, з подальшим збільшенням серцево-судинної смертності.
Є схожість між цим та CS, оскільки в обох наріжних каменях - центральне ожиріння з наступною резистентністю до інсуліну, підвищеними адипоцитокінами та HTN, до яких додається наявність дисліпідемії (підвищення загального індексу холестерину/ЛПВЩ, гіпертригліцеридемія та гіперліпопротеїнемія A). З огляду на високу поширеність компонентів метаболічного синдрому при КС, не дивно, що останній спричиняє серцево-судинні наслідки, подібні до перших (рис. 2).
2. Гіперкортицизм та раннє старіння.
Було постульовано в різних випадках, що СК може визначати прискорення клітинних механізмів старіння з укороченням теломер. Коли відбувається критичне вкорочення клітин, клітини переходять у старіння із припиненням ділення клітин, а потім з’являється апоптоз, що пов’язано з розвитком різних дегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, остеопенія та різні процеси злого. Тому існує гіпотеза, що укорочення теломер може пришвидшитися під час гіперкортицизму, можливо, через дисфункцію теломерази, ферментного комплексу, який запобігає вкороченню теломер, сприяючи стійкій високій захворюваності та смертності.
3. Вплив ГХ на опорно-руховий апарат
3-й. Вплив на кістку
Як повідомляється, ці ефекти є вторинними внаслідок збільшення виробництва RANKL (ліганд рецептора активатора ядерного фактора каппа-бета) та зменшення продукції остеопротегерину, природного антагоніста RANKL. Іншими факторами, що змінюють якість та МЩКТ, є негативний баланс кальцію внаслідок зменшення кишкової абсорбції та реабсорбції нирками, зміни м’язової структури та функції, наявність гіпогонадизму та, в деяких випадках, дефіциту супутнього гормону росту (ГР) (рис.3). ).
Хоча є суперечливі результати, відновлення міцності кісток вважається лише частковим. Тривалість гіперкортицизму та необхідність післяопераційної заміни гідрокортизону (через гальмування осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники після попереднього впливу гіперкортицизму) є провісниками стійкої слабкості у пацієнтів у стадії ремісії.
3b. Вплив КГ на мускулатуру
Тканина скелетних м’язів виконує рухову, структурну та метаболічну функції; містить більшу частину резервуару глікогену і є одним з основних місць дії інсуліну та кортизолу, серед інших гормонів.
Під час активного гіперкортицизму міопатія присутня у 70% пацієнтів із зниженням м’язової маси на 15%, як спостерігають загальний показник DXA та МРТ. Він більш виражений у жінок і бажано проксимальний за розташуванням і в нижніх кінцівках і особливо впливає на волокна типу IIa, які беруть участь у формуванні сили під час швидкого скорочення. Незважаючи на те, що після загоєння відбувається відновлення м’язового об’єму, м’язова функція та сила залишаються порушеними, що свідчить про незворотне пошкодження якості м’язів. Пошкодження надлишку кортизолу на м'язах пояснюється розкладом структурних білків м'яза для використання амінокислот як субстрату для глюконеогенезу та втручанням у передачу сигналів інсуліноподібного фактора росту рецептора типу I (IGFI), провокуючи апоптоз міоцитів.
4. Вплив ГХ на когнітивні функції та настрій.
Після гормонального загоєння об’єм мозку відновлюється, а когнітивні функції покращуються, хоча зміни не є повністю оборотними; 25% пацієнтів у стадії ремісії мають психопатологію (атипова депресія та субклінічна тривога) або втрата емоційної стійкості (60%). Молоді люди одужують більше, ніж люди старшого віку, можливо, завдяки більшій пластичності мозку.
Флуоксетин (інгібітор зворотного захоплення серотоніну), нейропротектор головного мозку, покращує різні маркери функції мозку і може бути показаний пацієнтам із залишковою психопатологією. Досі не існує жодного рандомізованого клінічного дослідження, яке довело б свою корисність для усунення когнітивної дисфункції.
Враховуючи актуальність психіатричних та психологічних симптомів навіть через роки після ремісії, рекомендується, щоб клініцисти підходили до їх пошуку за допомогою діагностичних інструментів та пропонували спільний підхід з мультидисциплінарною групою, яка включає психологів або психіатрів для вирішення цієї залишкової захворюваності.
5. Вплив гіперкортицизму на якість життя, пов’язану зі здоров’ям (HRQoL).
Фізичне та емоційне вдосконалення відбувається не відразу після лікування; Більше того, перші тижні після операції можуть бути дуже знеохочуючими через стан “депривації кортизолу”, з посиленням болю, втоми та почуття безпорадності. Більшість ознак та симптомів покращуються через 6-12 місяців, хоча деякі, наприклад, втома, можуть зайняти до 4 років, щоб змінити ситуацію. Більшість пацієнтів, незважаючи на гормональне "лікування", демонструють відсутність стратегій подолання та стійке негативне відчуття хвороби, що знижує сприйняття якості життя навіть через роки після ремісії. 46% почуваються повністю відновленими, і більшість повертаються до робота. Провісниками гіршого показника HRQoL при вилікуваному КС є старший вік, затримка діагностики, наявність і більша тривалість надниркової недостатності, а також необхідність замісної терапії гідрокортизоном.
"CushingQoL" - це опитувальник, спеціально розроблений і перевірений для оцінки HRQoL у пацієнтів з ендогенною КС і дозволяє виявити фактори, які найбільше впливають на повсякденне життя, пов'язані з когнітивною недостатністю та психічними розладами. Ефективна підтримка з боку друзів та сім'ї має вирішальне значення, а також важливо передати позитивне повідомлення та зазначити, що з роками ремісії симптоми покращуються. Знання цих обмежень - це перший крок у пошуку допомоги, який веде до довгострокового поліпшення прогнозу та рівня HRQL (рис. 4).
6. Смертність
Нелікована КС визначала в минулому 5-річне виживання 50%, причому основними детермінантами смертності були ті, що пов’язані із серцево-судинними захворюваннями, такими як DM2 та HT. Нещодавнє данське епідеміологічне дослідження підтвердило, що навіть за 3 роки до встановлення діагнозу пацієнти з КС страждають більшою захворюваністю (венозний тромбоз, інфаркт міокарда, серцева недостатність, інсульт, переломи, інфекції та виразкова хвороба) та смертність, ніж загальна популяція. Незважаючи на те, що за останні роки методи терапевтичної діагностики вдосконалились, значна частина наслідків хронічного гіперкортицизму на серцево-судинну систему зберігається в довгостроковій перспективі, так що, хоча клінічна ремісія та гормональне загоєння різко покращують зовнішній вигляд та метаболічний профіль, ризик розвитку подія вища, ніж у осіб, які не зазнали гіперкортицизму.
ЧИТАТИ БІЛЬШЕ
Barahona MJ, Sucunza N, Resmini E, Fernández-Real JM, Ricart W, Moreno-Navarrete JM, Puig T, Farrerons J, Webb SM. "Стійка маса жиру в організмі та запальний маркер зростає після тривалого лікування синдрому Кушинга". J Clin Ендокринол Метаб. 94 (2009) 3365-371.
Dekkers, OM, Horváth-Puhó E, Jørgensen JO, Cannegieter SC, Ehrenstein V, Vandenbroucke JP, Pereira AM, Sørensen HT. "Багатосистемність захворюваності та смертності при синдромі Кушинга: когортне дослідження". J Clin Ендокринол Метаб. 98 (2013) 2277-2284.
Ресміні Е. Сантос А. Вебб С.М . "Надлишок кортизолу та мозок". Front Horm Res. 46 (2016) 74–86.
Тот М, Гросман А. "Глюкокортикоїд-індукований остеопороз: уроки із синдрому Кушинга". Клін Ендокринол (Oxf). 79 (2013) 1-11.
Вебб, С.М .; Валассі Е. "Хворобливість від синдрому Кушинга та вплив лікування". Endocrinol Metab Clin North Am.47 (2018) 299-311.
Webb SM, Santos A, Resmini E, Martínez-Momblán MA, Martel L, Valassi E. “Якість життя при хворобі Кушинга: довгострокове питання”. Ен Ендокринол. 79 (2018) 132-137.
Yiu KH, Marsan NA, Delgado V, Biermasz NR, Holman ER, Smit JW, Feelders RA, Bax JJ, Pereira AM "Посилений фіброз міокарда та дисфункція лівого шлуночка при синдромі Кушинга." Eur J Endocrinol. 166 (2012) 27-34.