Кафедра фармакології та токсикології, Університет Віттена/Гердеке, Німеччина

нові

Анотація: Постійний біль при невропатичних станах часто не піддається звичайному знеболюючому лікуванню, оскільки більшість пацієнтів у кращому випадку мають лише часткове полегшення симптомів. Все ще існує тенденція лікувати ці складні болі однією або двома комбінаціями двох анальгетиків. Через складний характер основного патогенезу, цей підхід частіше не приносить суттєвого вдосконалення. Тому дуже потрібні нові цілі. У зв’язку з цим нейронні клітини, особливо гліальні та тучні клітини, з’являються як нові мішені для лікування невропатичного болю. Існує велика доклінічна база даних, яка свідчить про те, що амід жирних кислот пальмітоїлетаноламіду, що зустрічається в природі, має протизапальну активність, і клінічні випробування, що оцінюють ефективність та безпеку пальмітоїлетаноламіду при невропатичному болі, були успішними у доведенні концепції лікування людей. Тут я розгляну основні доклінічні та клінічні докази, що підтримують нейронні клітини як життєздатні мішені при лікуванні невропатичного болю. Далі йде обговорення останніх клінічних випробувань, що демонструють концепцію, яка демонструє ефективність та безпеку пальмітоїламіну при лікуванні різних невропатичних больових станів.

Ключові слова: нові мішені, біль, нейронні клітини, пальмітоїлетаноламід.

КОРЕКЦІЯ БАГАТОМОДЕЛЬНОГО ЛІКУВАННЯ ДЛЯ НЕМЕБІ

Фармакотерапія болю розвивається з поступового підходу до мультимодального лікування, яке, на мій погляд, має на меті стати відмітною ознакою того, як ми лікуємо невропатичний біль у майбутньому. Однак в даний час література містить лише невеликі вказівки щодо відповідної схеми лікування. В даний час основна увага залишається на модулюванні функцій самої нервової системи, особливо іонних каналів, без урахування інших гравців - гліальних клітин, тучних клітин та інших імунокомпетентних клітин. Це прикро, бо головними учасниками патогенезу хронічного невропатичного болю є, швидше за все, ці ненейронні клітини.

Загалом існує ієрархія лікування невропатичного болю, якої зазвичай дотримуються лікарі, часто починаючи з монотерапії та збільшуючи до максимально переносимої дози. Коли монотерапія високими дозами демонструє недостатні або необоротні побічні ефекти, що перешкоджають оптимальному контролю болю, слідують наступні комбінації різних фармакологічних сполук. Вони можуть включати комбінацію інгібіторів захоплення серотоніну та норадреналіну, трициклічних антидепресантів, протисудомних засобів, опіоїдів, природних та синтетичних похідних конопель, ендоканабіноїдів та місцевих анальгетиків. [7-10]

Більшість клінічних досліджень було проведено при хворобливій полінейропатії, пов’язаній з діабетом, що супроводжується постгерпетичною невралгією. Дослідження інших типів невропатичного болю, таких як хронічна ідіопатична аксональна полінейропатія, біль, спричинений хіміотерапією, та центральний невропатичний біль

як при інсульті та розсіяному склерозі (РС) рідкісні; ще рідше трапляються дослідження при синдромах болю в хребті.

СТАТИЧНИЙ ХАРАКТЕР АНАЛЕТИЧНОЇ ТЕРАПЕВТИЧНОЇ ЕФЕКТИВНОСТІ

Хоча наше розуміння нейропатичних механізмів, що генерують біль, з того часу значно просунулося

2000 р. Не було відповідного покращення ефективності лікування. Опіати та наркотики, такі як амітриптилін, залишаються неперевершеними як терапевтичні засоби.

Finnerup та ін. Вони оцінили 69 рандомізованих контрольованих досліджень, опублікованих за останні 5 років, і порівняли їх із 105 дослідженнями, опублікованими за попередні 39 років. Їхній висновок був цікавим: реального поліпшення лікування невропатичного болю не спостерігалося, а нещодавні клінічні випробування зі старими анальгетиками навіть збільшують кількість, необхідну для лікування (ННТ) 1.

Ці автори додатково проаналізували всі завершені на сьогодні клінічні дослідження, виявили негативні випробування та упередженість публікації. На додаток до опублікованих досліджень, їх база даних також представила одне дослідження, що вивчало 3600 мг габапентину, який полегшував болючу полінейропатію за допомогою NNT 7,0 (4,3 - 20), а також чотири позитивні та 3 негативні дослідження з прегабаліном, виявляючи комбінований NNT 9,5 (6,8 до 16,0). Спостереження свідчать про те, що цифри, які найчастіше наводяться для знеболюючих засобів NNT, є неправильними; ці анальгетики можуть бути навіть менш ефективними, ніж вважалося спочатку. Цей факт разом з

відносно великі цифри, необхідні для пошкодження2, роблять роботу в цій галузі скромною

Зрозуміло, особливо для науковців-наркологів, що більшість, якщо не всі, сьогоднішніх аналогів мають одне спільне: найпоширенішими мішенями є іонні канали або поверхневі рецептори нейронів. [13-15] У зв'язку з цим ненейронні клітини та ядерні рецептори, такі як активовані проліфератором пероксисоми рецептори (PPAR), стали важливими мішенями при різних больових станах. У цьому короткому огляді ми розглянемо деякі аспекти в цій новій галузі, пов'язані з ненейрональними мішенями при хронічному та невропатичному болі.

НЕЙРОНАЛЬНІ КЛІТИНИ ЯК НОВІ ЦЕЛІ НЕЙРОПАТИВНОГО БАБУ

Сьогодні є вагомі докази того, що нейронні клітини, швидше за все, є головними гравцями патогенезу хронічного невропатичного болю. Наприклад, відомо, що шлункові клітини відіграють певну роль у розвитку гіпералгезії після пошкодження нерва, а їх патогенна участь також була продемонстрована при хронічних болях у попереку, вісцеральних та тазових болях [21- та мігрені. дегрануляція клітин чітко активує тригеміно-цервікальний шляхи та попереково-крижовий біль та спричиняє широкий тактильний біль гіперчутливості. Разом із глією та особливо мікроглією, які, як відомо, функціонально взаємодіють з тучними клітинами, ці типи імунних клітин вважаються ключовими для явищ центральної та периферичної сенсибілізації.,

Гаррісон та ін. Першими показали, що після односторонньої перев’язки нервового радикуліту одностороння глія спинного мозку активувалась, набрякала і індукувала новий фенотип активованої глії. Незабаром за цим спостереженням з’явилися порівнянні висновки в різних інших дослідженнях. Пошкодження периферичних нервів спричиняють спонтанне запалення в спинних канатиках та вздовж больових шляхів до таламуса та тім’яної кори через активацію клітин Шванна, гліальних клітин (особливо мікроглії) та продукування цитокінів та інших медіаторів запалення в ПНС та ЦНС. Така нейрозапальна активність призводить до закріплення явищ звивистості, центральної та периферичної сенсибілізації. [39] Отже, клітини Швана, глія, мікроглія та астроцити відіграють центральну роль у патогенезі невропатичного та хронічного болю. Гліопатичний біль або астеропатичний біль можуть стати новими синонімами невропатичного болю. Є дані на підтримку хронічних больових синдромів, таких як ревматоїдний артрит та фіброміалгія, які також пов’язані з активацією гліальних клітин.

Цікаво, що проривний біль (тобто тимчасове загострення болю у пацієнта з відносно стабільним та контрольованим початковим болем) також вважається принаймні частково пов’язаним з гліальною гіперреактивністю.

У нещодавньому документі, який було відзначено Охарою та ін., Term

"гліопатичний біль" фактично виник. Глія, астроцити та інші імунокомпетентні клітини безпосередньо впливають на нейромедіацію між двома нейронами, а нещодавно введена термінологія "пентапаритичний синапс" вказує на глибокий вплив цих нейрональних клітин на нейротрансмісію. [46, 47] Глікомодулюючі препарати, отже, стануть новим класом анальгетиків, тим самим зміцнюючи нашу фармакотерапевтичну арматуру. [3,44,48,49] Перший прототип вже доступний для використання людиною. Це ендогенна жирна кислота пальмітоїлетаноламіду (PEA), і ефективність та безпека цієї сполуки були задокументовані в більш ніж 20 клінічних дослідженнях, які будуть описані далі в цій статті. Тому було встановлено докази принципу (POP) для нейрональних клітин як мішеней для невропатичного болю. Оскільки багато з цих клінічних випробувань були опубліковані в італійських або іспанських журналах, і англомовна спільнота, можливо, втратила цю важливу нову главу в лікуванні хронічного болю, ми зараз зосереджуємося на ендогенному модуляторі нейрональних клітин PEA.

ГОРОХ - ЕНДОГЕННИЙ АНАЛГЕТИЧНИЙ І ГЛІЯ ТА МОДУЛЯТОР ЧАСТИНИХ КЛІТИН

PEA - це природний амід жирних кислот, що належить до класу ендоканабіноїдів, який містить, серед іншого, анандамід, олеоїл-етаноламід, стеароїлетаноламід та лауроїлетаноламід.

Амідні ліпіди, такі як PEA, широко поширені в природі в ряді рослин, безхребетних та тканинах ссавців.

PEA доступний у деяких європейських країнах (Італія, Іспанія, Нідерланди та з 2011 р. У Німеччині) для лікування хронічного болю та хронічного запалення як дієта для медичних цілей (Normast TM).

PEA вперше привернув увагу в 1957 р. Із виділенням із сої, арахісу та яєчного жовтка та виявленням протизапальної активності [53]. PEA виробляється на вимогу і накопичується місцево під час декількох запальних та хворобливих розладів, наприклад Запалення кишечника, [54] хронічна мігрень, [55] невропатичний біль, [56, 57] церебральна ішемія [58] та РС. [59] Збільшення місцевих рівнів PEAs, безсумнівно, розглядається як збільшення захисної та прогомеостатичної ролі. [60] PEA має протизапальну та антигіпералгезичну дію на різних моделях запалення та болю на тваринах [60, 61], і було запропоновано функціонувати як ендогенний регулятор ноцицепції.

Оскільки перша стаття про PEA була проіндексована в Pumed в 1968 році, майже 300 статей з'явилися під ключовим словом "пальмітоїлетаноламід". У 1990-х роках вперше було описано взаємозв'язок між анандамідом та PEA із збільшенням погляду на функцію таких ендоканабіноїдів, як олеамід, 2-лінеоїлгліцерин, 2-пальмітоїлгліцерин, та вивчення їх здатності модулювати чутливість до болю та запалення. Під час цих досліджень було встановлено, що PEA може полегшити дозозалежну больову поведінку, спричинену моделями болю миші, та зменшити гіперактивність тучних клітин.

Насправді є багато прикладів зниженої модуляції тучних клітин PEA in vitro та in vivo, що призводить до зменшення вивільнення різних біоактивних медіаторів (тобто гістаміну, фактора некрозу пухлини альфа, простагландинів, фактора росту нервів, серотоніну). [81-84] Це, в свою чергу, спричинило такі клінічні ефекти, як полегшення болю та покращення рухової функції після травми спинного мозку.

Крім того, PEA захищає мікрогліальні клітини від екситотоксичності, Microglia має механізм синтезу та гідролізу PEA.PEA здатний контролювати мікрогліальну поведінку та повертати мікрогліальну гіперактивацію в спинному мозку під час експериментального невропатичного болю, припускаючи цілеспрямовані гліальні ефекти PEA в ЦНС. пацієнти з хронічним болем.

ОСНОВНА ЦІЛЬ ГОРОХУ: PPAR-α

Механізм (дії) PEA все ще залишається предметом дискусій, хоча антиноцицептивний ефект, як видається, опосередковується кількома механізмами (тобто мультимодальним механізмом дії). Мембранні рецептори (тобто каннабіноїдні рецептори), ядерні рецептори (PPAR), синтез нейростероїдів, модуляція тучних клітин та контроль активації мікроглії - все це механізми дії PEA. Вони можуть співіснувати залежно від фізіологічних та патофізіологічних обставин.

Для пояснення біологічної активності ПЕА використовували один ефект, так званий супутній ефект. Хоча спорідненість PEA до каннабіноїдних рецепторів CB1 та CB2 дуже низька, його антиноцицептивні ефекти запобігають антагоністи канабіноїдних рецепторів. Таким чином, щодо ПЕА тепер вигідніше використовувати термін "каннабіміметична сполука" або "непрямий ендоканабіноїд".

Хоча PEA має спорідненість до інших ізоформ PPAR, G-пов'язаного рецептора, нового рецептора канабіноїдів та рецепторів GPR55 та GPR119 невідомої функції, PPAR-α може бути основною біологічною мішенню PEA.

PEA регулює PPAR-α у моделі спинного мозку. У цій моделі пошкодження PPAR-α регулюється, що призводить до активації запальних каскадів, що призводять до руйнування тканин. Активація PPAR-α за допомогою PEA інгібує ці шкідливі каскади. Дельта9-тетрагідроканабінол також виявляє нейропротекторні властивості, швидше за все через механізм дії PPAR-α. Посилення регуляції PEA PPAR-α призводить до зменшення продукції медіаторів запалення

фактор некрозу пухлини та інтерлейкіну, тим самим сприяючи ролі PEA як модулятора запалення та болю. Активація PPAR-α є нейропротекторною та, як правило, цитопротекторною у багатьох моделях тварин. PEA також зменшує неврологічний дефіцит при травмах хребта за рахунок зменшення інфільтрації та активації тучних клітин.

Концепція ліпідних N-ацил-етаноламінів, таких як PEA, який діє як автокойд для контролю активації тучних клітин, була вперше запропонована Нобелівською лауреатом Рітою Леві-Монтальчіні в 1993 р., Використовуючи скорочення ALIA (місцевий протипухлинний антагонізм Autacomid). - аміди ліпідних сполук, такі як PEA, класифікуються як ALIAmides, які виробляються місцево і діють локально на основі аутоідоїдів (регуляторних молекул). У цьому сенсі простагландини також класифікуються як аутокози. У випадку ALIAmide ці аутокози синтезуються у відповідь на пошкодження або запалення, щоб виникла така патологія. У період з 1993 по 2011 рр. Було багато публікацій, що стосуються модулюючого впливу PEA на тучні клітини.

Спорідненість PEA до PPAR-α, пов’язана з широкою присутністю цього рецептора в CNG-мікроглії та астроцитах (які відіграють ключову роль у звивистих явищах, заснованих на периферичній та центральній сенсибілізації), забезпечує сильну основну логіку для застосування PEA у лікуванні. Антидепресант флуоксетин було краще продемонстровано в так званому тесті вимушеного плавання, протизапальний ефект нейтралізованого бета-амілоїдним пептидом індукованого реактивного астрогліозу на моделі гризунів, що стосується нейродегенерації, найімовірніше, за допомогою PPAR-α. У моделях інсульту, РС та інших станах травма ЦНС виявляє нейропротекторні властивості PEA. Наприклад, на клінічному рівні неврологія в Італії використовувала ці доклінічні докази як поштовх для лікування пацієнтів, які страждають різними розладами, від РС до невропатичного болю.

ГОРОХ: КЛІНІЧНА ПЕРСПЕКТИВА

Клінічні дослідження PEA розпочалися в 1960-х та 1970-х роках, особливо в Чехії. [117-121] PEA, який тоді називали Імпульсином, був призначений для профілактики грипу та респіраторних захворювань та поліпшення імунної системи. З тих пір це триває вже багато років, і згодом ПЕА вивчається при різних больових станах: діабетична нейропатія, синдром зап’ястного каналу, зубний і скронево-нижньощелепний суглоби, артритні, постгерпетичні та хіміотерапевтичні невропатичні болі. Далі ми опишемо дані ряду клінічних клінічних випробувань болю. Основні результати наведені в таблиці 1 та обговорені Кеппелем Гесселінком. Загалом понад 2000 пацієнтів було успішно проліковано ПЕА, і в жодному дослідженні не повідомлялося про побічні ефекти.

Вплив PEA на центральний та периферичний невропатичний біль

Ключове дослідження дозування було проведено Гвідою та його колегами в Італії. Ці автори провели плацебо-контрольоване, подвійне сліпе, рандомізоване дослідження у 636 пацієнтів з попереково-болючим (компресія грижі та нервових корінців) із помірною візуальною аналоговою шкалою болю

Таблиця 1. Знеболюючий ефект ПЕА на хронічний біль: Огляд клінічних досліджень.