Алкаптонурія - це спадковий розлад метаболізму ароматичних амінокислот фенілаланін та тирозин, при якому через дефектну активність ферменту гомогентизинової кислоти оксидази ця кислота не руйнується, накопичується в організмі та виводиться із сечею. Його полімер - охронотичний пігмент - просочує брадитрофні тканини. Це рідкісне захворювання, яким страждає один із 19 000 пацієнтів у нашій країні.
Клінічні ознаки
Алкаптонурія характеризується:
→ елімінація алкаптону,
→ наявність гомогенізованої кислоти в сечі,
→ видимі, функціонально нешкідливі симптоми на очах та вухах,
→ відключення змін в опорно-руховому апараті.
Історія
Хімічний аналіз алкаптонурової сечі був проведений у 1891 р. Волковим та Бауманом, і вони визначили речовину, що називається алкаптоном, як гомогенну кислоту. У 1895 році Бауман і Франкель синтезували гомогенізовану кислоту і довели її хімічну формулу. Причинний зв'язок між алкаптонурією та охронозом був вказаний в 1902 р. Альбрехтом. У 1908 р. Гаррод висунув гіпотезу, що метаболічний розлад у сенсі алкаптонурії викликаний ферментативним дефектом, і описав алкаптонурію як вроджений метаболічний розлад, який дедалі частіше зустрічається в деяких сім'ях, переважно в результаті пов'язаних шлюбів. Ла Ду та співавт. р. 1958 підтвердив це припущення і довів, що алкаптонурія не має ферменту гомогентизинової кислоти оксидази в печінці.
Етіологія та патогенез
Фенілаланін і тирозин - прості циклічні амінокислоти, що містяться майже у всіх білках. Вони є джерелом бензольного ядра, чого людський організм не може
синтезувати. Їх метаболізм контролюється ферментною системою. Перетворення фенілаланіну в тирозин контролюється ферментом фенілаланінгідроксилазою. У своєму розладі фенілаланін накопичується в крові і перетворюється у фенілпіровиноградну кислоту. Він виводиться з сечею і розвиває захворювання, пов’язане з олігофренією. Це було описано Folling et al. як фенілпіровиноградна імбецильність.
При алкаптонурії, оскільки активність ферменту оксидази гомогентизинової кислоти порушена, гомогенат не руйнується, накопичується в організмі і виводиться з сечею. Він утворює в організмі окислений полімер, який зберігається у вигляді синювато-чорних відкладень у тканинах (охроноз).
Більшість алкаптонуріків для дітей знаходяться у Словаччині
Описане Гарродом спостереження за алкаптонурією було більш детально вивчене Hogben et. ал., хто р. У 1932 році вони підтвердили, що він успадкував аутосомно-рецесивно. Вони виявили, що близько половини постраждалих осіб походять з сімейних шлюбів. У світовій літературі перша велика група пацієнтів з алкаптонурією та охронозом була всебічно опрацьована в монографії в 1956 р. Сінаєм, Червенським, Урбанеком. Дедуктивним скринінгом, зосередженим на сімейному захворюванні та географічному контексті, вони виявили алкаптонурію у групі із 102 особин, членів 15 сімей, з яких 27 осіб мали охроноз. У 1956 - 1960 роках інші постраждалі сім'ї зареєстрували загалом до 28, а кількість алкаптонуриків зросло до 182, з яких 43 мали охроноз.
За їх дослідженнями слідували Srše Sr et al. Вони обстежили 610 000 жителів Словаччини і до 1996 року зареєстрували 204 пацієнтів з алкаптонурією, з них 106 дітей віком до 15 років, що є найбільшою групою дитячих пацієнтів у світі. Загальний скринінг, проведений у групі з 509 192 новонароджених, виявив алкаптонурію в Словаччині у 1 з 19 000 осіб. У співпраці з Інститутом генетики людини Університету Вюрцбурга та Інститутом Пастера в Парижі вони зробили внесок у досягнення пріоритетних світових результатів у картографуванні гена алкаптонурику людини на хромосомі 3q.
Алкаптонурія зустрічається в популяціях усіх рас та етнічних груп. Охронотичний пігмент також був знайдений в єгипетських муміях. Алкаптонурія зустрічається рідко, але в усьому світі. Поширеність алкаптонурії в Центральній Європі оцінюється в одному випадку на мільйон населення. У Північній Ірландії Stephenson et al. повідомили про три-п’ять випадків на мільйон населення. Збільшення захворюваності в Словаччині пояснюється тим, що хворі походять з гірських районів, де поселення розвивалось як генетичні ізоляти з частим інбридингом (примітка схрещування - примітка). Однак слід нагадати, що активний метод пошуку пацієнтів, який має традицію у Словаччині понад 50 років і датується першим випадком, описаним Сігаєм у 1947 році, також сприяв збільшенню обсягу файлів.
Темна сеча і чорний пігмент
Перші симптоми алкаптонурії з’являються у новонароджених. Їх сеча темніє в повітрі, залишаючи на памперсах коричнево-чорні плями. При контакті з лужним милом плями виділяються і їх не можна мити. Темна вушна сірка також з’являється після народження. Симптоми темної сечі та вушної сірки залишаються більш ніж єдиними клінічними проявами алкаптонурії. Поки що в організмі, який постраждав від цього порушення обміну речовин, відбувається набагато серйозніший процес. Окислювальна полімеризація гомогентизинової кислоти утворює охронотичний пігмент, який осідає в брадитрофних тканинах (без кровопостачання - прим. Ред.) І набуває їх коричнево-чорного кольору. В принципі, це доброякісний процес, який давно не помічається.
Перші ознаки зняття захисту з охронотичного пігменту можна виявити шляхом випадкового дослідження в передньому сегменті ока. Найбільш помітні пігментні плями на склері. Зазвичай вони з’являються у третій віковій декаді у двох третин пацієнтів з алкаптонуричним охронозом. На більш просунутій стадії вони помітні неозброєним оком. При визначенні діагнозу авторитетна сечовивідна характеристика характерна для алкаптонурії. Пацієнти не звертаються за медичною допомогою при розладах зору із зображенням алкаптонурії - вони без труднощів.
Одночасно з очними проявами, видимі охронотичні зміни також з’являються на вухах після десятого-15-го року життя. Вони утворюються непомітно, повільно. На хрящі ви можете побачити безболісні, тверді, грубі горбки, міцно з’єднані з основою і напівпрозорі через ніжну шкіру до темно-синьо-фіолетового. На запущеній стадії іноді можуть виникати деформації вуха. Зовнішній слуховий прохід незмінний, вушна сірка темно-коричнева, барабанна перетинка темніша, з синюшним відтінком. У пацієнтів також можуть бути більш серйозні порушення сприйняття. Прояви алкаптонурії в слуховому органі характерні і часто призводять до діагностики захворювання.
Також типовими для алкаптонуричного охронозу є зміни на шкірі, особливо коричнева або синювата пігментація шкіри під пахвою, на обличчі, шиї та руках, рідше на нігтях. Через свою видимість вони можуть мати важливе значення для ранньої діагностики алкаптонуричного охронозу.
Охронотичний пігмент також осідає на внутрішніх органах. У зоні серцево-судинної системи це міокард і судини. Однак при детальному аналізі 26 пацієнтів не було виявлено статистично значущих порушень міокарда, спостерігався лише більш ранній початок склеротичних змін в аорті.
Хвороба дигенерує хребет і суглоби
З клінічної точки зору найсерйозніший процес протікає на суглобах як т. Зв охронотична артропатія. По суті, це дегенеративний процес відомого генезу з помітною тенденцією до інвалідності. Хребет є осередком клінічних проявів охронотичної артропатії з самого початку захворювання. Перші суб’єктивні труднощі з’являються наприкінці третього вікового десятиліття. За статтю значне переважання чоловіків у порівнянні з жінками становить 2: 1.
Об’єктивна знахідка виявляє сплощення грудного кіфозу та поперекового лордозу, незначну ригідність із тенденцією до погіршення. Поступово, на більш запущеній стадії, спостерігається нерівномірний контур хребта з нерегулярним випинанням остистих відростків і повним анкілозом (скутість суглобів в результаті захворювання - Прим. Ред.) Всього поперекового та грудного відділів хребта. Шийний відділ хребта зберігає свою рухливість відносно довго, незважаючи на значні скіаграфічні зміни. У запущеній стадії спинне згинання та обертальні рухи обмежені, голова вперед. В результаті дегенеративних змін на пластинах міжхребцеві проміжки звужуються, що призводить до зменшення загальної висоти тіла. У 20 років іноді до 8 см.
Рентгенологічне дослідження виявляє характерну кальцифікацію міжхребцевих дисків на хребті. На тілах хребців відбуваються остеолітичні та гіперпластичні зміни та вторинне реактивне утворення кісток. Утворюються остеофіти (кісткові нарости - прим. Ред.), А іноді навіть масивні кісткові мости. Порожнинні утворення (так зване вакуумне явище) утворюються на пластинах на ранніх стадіях. Іноді в області зв’язок між остистими відростками виявляється кальцифікація. Переломи поротичних хребців виявляються рідко, з іншого боку, потовщення кісткової структури не рідкість.
У той час як у всіх пацієнтів з охронотичною артропатією страждає хребет, периферичні суглоби уражаються часто, але не обов’язково. На основі аналізу 26 пацієнтів з охронотичною артропатією можна стверджувати, що дрібні суглоби зазвичай «щадять», а великі суглоби уражаються в такому порядку: коліна (64%), плечі (42,3%) та тазостегнові суглоби (34,6%) ).
Знахідка в області колін по суті є артритною. Він відрізняється від геніозного артрозу більш раннім початком (в середньому у віці 39 років), швидшим прогресуванням і більшими деформаціями. Синовіальний випіт має незапальний, подразнювально-дегенеративний характер. З нозографічної точки зору знахідка гістіоцитів із коричнево-фіолетовими до синьо-чорними цитоплазматичними включеннями, які можна припустити, що представляють фагоцитований охронотичний пігмент, є значною. На рентгені. Зображення демонструє подібні зміни охронотичної артропатії, як і при остеоартрозі, знахідка часто є асиметричною. Характерною особливістю є утворення пухких кальцинованих та окостенілих тіл розміром із горох та більших, різноманітних форм. Це охронотичний хондроматоз. Рідко виявляються вузькі смужки кальцинованих м’яких частин кінцівок. Основна різниця між остеоартритом статевих органів та охронозом коліна полягає у швидшому прогресуванні та більш прогресивних результатах щодо віку охронотика.
В області плечових суглобів на ранніх стадіях охронозу з’являються хворобливі епізоди периартропатії, які, ймовірно, пов’язані з відкладенням відкладень пігменту та вапна в сухожилках ротатора. Рухи поступово зменшуються за рахунок втягування суглобової капсули, руйнування хряща та прилеглих кісткових структур.
Тазостегнові суглоби уражаються лише на пізніх стадіях охронозу. Курс швидший, ніж при звичайному коксартрозі, і призводить до майже повного обмеження рухливості.
Про рентген. обстеження виявляє картину важкого, у деяких пацієнтів навіть деструктивного коксартрозу.
Діагностика
Діагноз алкаптонурія заснований на виявленні гомогентизинової кислоти в сечі. Це не відбувається в сечі здорової людини. Лабораторні докази гомогентизинової кислоти засновані на її відновних властивостях. Розчин Фелінга, який застосовується при цукровому діабеті, на практиці довів свою користь. Поки сеча при цукровому діабеті дає цегляно-червоний осад з розчином Фелінга, алкаптонурична сеча стає сіро-чорною після додавання розчину Фелінга. Хроматографічні методи застосовуються для точного визначення присутності гомогенізованої кислоти в сечі.
Діагноз охронозу базується на знаходженні пігментних плям на структурах очей, на сіро-блакитному напівпрозорому забарвленні вух і шкіри в пахвовій області та на рентгенівському знімку. знахідки кальцинованих міжхребцевих дисків. На більш запущеній стадії захворювання нерегулярні виступаючі остисті відростки на грудному та поперековому відділах хребта є типовими для охронотичної артропатії, а виявлення пігментованих включень у клітинах синовіального випоту є специфічним.
Терапія
Оскільки причинно-наслідкове лікування алкаптонурії ще не доступне, лікувальні заходи, по суті, проводяться за трьома напрямками: зменшення виведення з сечею гомогентизинової кислоти, зменшення охронозу та терапевтично-профілактичні заходи, що впливають на охронотичну артропатію.
З метою зменшення утворення гомогентизинової кислоти та виведення її з сечею протягом останніх десятиліть були випробувані різні дієтичні втручання, вітаміни, гормональні та інші препарати з невизначеним, а в деяких випадках лише тимчасові ефекти. Щодо зусиль зменшити вироблення охронотичного пігменту і, таким чином, зменшити ризик охронозу з його шкідливими наслідками, особливо в опорно-руховому апараті, пояснюється позитивний ефект вітаміну С. На це вказують сприятливі результати експериментальних робіт та клінічних досліджень . Однак довготривалого подальшого клінічного дослідження для з'ясування цієї проблеми все ще бракує.
Лікувально-профілактичні втручання, спрямовані на вплив на охронотичну артропатію, по суті такі ж, як і ті, що застосовуються при лікуванні дегенеративних захворювань хребта та суглобів кінцівок. Вводяться нестероїдні протиревматичні препарати, лікувальна фізкультура, бальнеотерапія з реабілітацією, попереджаються деформації та проводяться ревмохірургічні процедури за необхідності.
Дуже важливо проводити скринінг усіх нещодавно захоплених дітей з алкаптонурією, їх постійний контроль, дотримання дієти та способу життя, правильний вибір видів спорту та особливо підходящу роботу. У зв'язку з цим наукові дослідження та практична діяльність робочої групи проф. Шершень на медичному факультеті Карлівського університету в Мартіні. Дітям з алкаптонурією він рекомендує незначне зменшення добового споживання білків, багатих фенілаланіном та тирозином, застосування аскорбінової кислоти з вітамінами Е, А та селеном. Крім того, він рекомендує режим збереження дня, який економить великі суглоби та хребет, а також відповідний вибір та виконання роботи.
Соматична генна терапія переходить від фази модельних експериментів до стадії клінічного застосування у людей, і можна сподіватися, що вона буде в майбутньому впроваджена в лікування алкаптонурії.
проф. MUDR. Йозеф Ровенський, доктор медичних наук, FRCP; MUDr. Річард Імріх, доктор філософії; док. MUDr. Тібор Урбанек, CSc.