- предметів
- реферат
- вступ
- результат
- Внутрішні відмінності в дизайні дослідження
- Вплив Чехії на виживання
- Біометричні та харчові показники з обох досліджень
- Вплив CR на частоту захворювання
- обговорення
- методи
- Догляд за тваринами
- Статистичний аналіз
- Наявність даних
- Додаткова інформація
- Файли PDF
- Додаткова інформація
- Коментарі
предметів
- старіння
- Дослідження здоров’я
- Резус-макака
реферат
Обмеження калорій (CR) без недоїдання подовжує тривалість життя та затримує появу вікових розладів у більшості видів, але його вплив на приматів, які не є людьми, був суперечливим. Наприкінці 1980-х рр. Було розпочато два паралельних дослідження з метою визначення впливу CR на макак-резус. Дослідження Університету Вісконсіна показало значний позитивний вплив CR на виживання, але дослідження Національного інституту старіння не виявило значного впливу на виживання. Ось пряме порівняння поздовжніх даних обох досліджень, включаючи виживання, масу тіла, споживання їжі, рівень глюкози натще і вікову захворюваність. Ми описуємо відмінності в структурі дослідження, які могли б сприяти різниці в результатах, і ми констатуємо видову специфічність впливу CR в термінах оптимального початку та дієти. У сукупності ці дані підтверджують, що користь від здоров’я CR зберігається у мавп, і припускають, що механізми CR можуть передаватися здоров’ю людини.
Макака-мавпа (Macaca mulatta) - відмінна модель для старіння людини. Геном макаки-макаки резус поділяється
Чітке розуміння біології старіння, на відміну від біології окремих вікових захворювань, може стати критичним моментом для нових підходів у стратегіях профілактики сприяння здоровому старінню. Калорійне обмеження (CR) пропонує потужний зразок для виявлення клітинної та молекулярної основи збільшення загальної вікової вразливості, спільної для всіх видів ссавців. CR продовжує середню та максимальну тривалість життя більшості штамів лабораторних гризунів, а також затримує початок вікових захворювань та розладів 9, 10, 11, 12. CR продовжує життєздатність більшості короткоживучих видів, включаючи одноклітинні дріжджі, нематоди та безхребетних. У цих моделях 13, 14, 15, 16, 17 був досягнутий швидкий прогрес у визначенні потенційних механізмів CR. Ці короткоживучі види придатні для дослідження основних механізмів CR завдяки їхній відносній простоті генетичних маніпуляцій, великій генетичній характеристиці та характеристиці розвитку, низькій вартості та значно скороченому часовому періоду для завершення досліджень довголіття. Ключовим питанням, на якому базується ця робоча група, є те, чи охоплює людей та здоров’я людини біологія CR та його здатність затримувати старіння та початок захворювання.
результат
Внутрішні відмінності в дизайні дослідження
Стіл в натуральну величину
Джерело мавп у кожній когорті та тип представленої популяції також є різницею для двох досліджень. Мавпи UW народилися та виросли у Вісконсинському національному дослідницькому центрі первинних досліджень і мали індійське походження. Мавпи NIA походять з кількох місць і включають мавп індійського та китайського походження. Китайські макаки-резус, як правило, важчі та довші, ніж їхні індійські колеги, тоді як самки - навпаки, а китайські макаки-резус також виявляють більший статевий диморфізм 26. Мавпи різного походження генетично досить різні, щоб їх можна було розрізнити за допомогою панелі однонуклеотидних поліморфізмів 27. Окрім відмінностей у популяції, резус-мавпи мають подібний ступінь міжособистісних генетичних варіацій, як люди 28. Таким чином, важко визначити внесок типу популяції у відмінності в результатах двох досліджень на відміну від внеску індивідуальної генетичної неоднорідності.
Склад дієти був ще однією важливою відмінністю між цими двома дослідженнями. По-перше, джерело дієтичних інгредієнтів було іншим. NIA використовувала дієту з природним джерелом, щоб забезпечити надходження мікроелементів, таких як фітохімікати та мікроелементи, підтверджуючи наявність сезонних змін. Навпаки, напівочищена дієта використовувалась в UW, щоб гарантувати, що споживання може бути повністю визначеним та послідовним протягом усього дослідження. По-друге, хоча дієти в обох населених пунктах мали однакову калорійність, відносний склад дієти в макроелементах не був рівноцінним (табл. 2). У порівнянні з дієтою UW, дієта NIA мала мало жирів, більше білків і багато клітковини. Нарешті, вміст поживних речовин у раціоні також змінювався. На обох ділянках раціон містив приблизно 60% по масі вуглеводів, але сахароза містила менше 7% загальних вуглеводів у NIA та 45% загальних вуглеводів у UW. Дієти в обох місцях були насичені вітамінами, які отримували на рівні або вище рекомендованої добової норми.
Стіл в натуральну величину
Вплив Чехії на виживання
Ці криві представляють дані для мавп і самців у дослідженні UW та дослідженні NIA. Тварини згруповані за віком, де самці J/A включають неповнолітніх та підлітків на вихідному рівні, жінки J/A включають неповнолітніх та дорослих тварин на вихідному рівні, а літні тварини включають літніх тварин. Позначені галочки вказують на тварин, які ще живі, пунктирна лінія вказує на 50% смертності. Статистичні дані щодо цього числа наведені в додатковій інформації, додатковій таблиці 1.
Повнорозмірне зображення
Стіл в натуральну величину
Біометричні та харчові показники з обох досліджень
Більше чверті століття ці дослідження вимірювали масу тіла, склад тіла та споживання їжі для всіх 197 мавп. Вагу тіла визначали у мавп, що голодували та знеболювали 2-4 рази на рік під час звичайних процедур. Дані про довжину для всіх мавп були усереднені залежно від віку тварини (рис. 2а). Як і у людей, мавпи часто переживають кахексію або швидку втрату ваги в кінці життя. Щоб уникнути заплутаних наслідків змін ваги, не пов’язаних з їжею чи дієтою, для кожної мавпи були виключені дані останнього року життя. Для полегшення порівняння між когортами дані були згруповані за трьома віковими категоріями, що представляють молодих людей (у віці 11-13 років), пізнього середнього віку (18-20 років) та старшого віку (25-27 років) (Додаткові таблиці 2 та 3).
a ) Маса тіла (кг) мавп чоловічої та жіночої статі UW та NIA, згрупованих за віком, у яких чоловічий J/A включає підлітків та підлітків, жіночий J/A - підлітків та дорослих, а літні - старшого віку. тварини. Цифри, позначені білим кольором у полі, - це кількість окремих тварин, які вносять вклад в кожну точку даних, дані наведені як середнє значення ± середнє. b ) Порівняння середніх показників маси тіла мавп за дослідженнями UW та NIA із записами з Інтернет-бази даних старіння старіння (iPAD). Середня вага тіла контрольних та CR мавп в обох місцях дослідження визначалася за віковою категорією, включаючи дорослих (11-13 років), пізнього середнього віку (18-20 років) та похилого віку (25-27 років)., Дані виражаються як відсоток відхилення від середнього показника iPAD для жінок та чоловіків кожної вікової категорії. Статистичні дані, що стосуються цього показника, наведені в додатковій інформації, додаткових таблицях 2 і 3.
Повнорозмірне зображення
База даних щодо старіння Інтернет-приматів (iPAD; //ipad.primate.wisc.edu) - це сховище клінічних та біометричних даних здорових, не експериментальних приматів нелюдів, що перебувають у полоні, розміщених у дослідницьких установах США. На основі даних понад 1200 окремих мавп індійського походження була розрахована середня маса тіла для вищезазначених вікових категорій для чоловіків (11, 6, 12, 1 та 11,5 кг відповідно) та для самок (7, 4, 8, 4, 7, 8 кг). Контроль UW та мавпа CR впали по обидва боки цих середніх значень; контрольні мавпи були важчі за середній показник iPAD (∼ 18% для чоловіків; ∼ 19% для самок), а CR мавпи мали нижчу масу тіла, ніж середній iPAD (∼ 12% для чоловіків; ∼ 11% для самок) (рис. 2b ), Контрольні самці U NIA J/A були однаковими та трохи важчими (5–10%), як середнє значення iPAD, а CR важило менше середнього значення iPad (∼ 20%), тоді як самки та мавпи CR важили менше, ніж iPAD середнє значення під час дослідження (∼ 10%).% до ∼ 20%). Усі вихідні мавпи NIA важили менше середнього показника iPAD для мавп (∼ 15% для самок; ∼ 10% для чоловіків) та CR (∼ 22% для самок; ∼ 21% для чоловіків). Загалом, маса тіла мавп-контролерів UW та NIA не відрізнялася одна від одної і, крім самців J/A, була вищою та нижчою ніж iPAD.
Щоб отримати огляд відмінностей впливу віку та харчування на склад тіла, протягом двох досліджень проводили подвійні вимірювання поглинання рентгенівських променів (рис. 3). Оскільки з часом кожна тварина отримувала багаторазові вимірювання, оцінки середнього відсотка ожиріння (жиру/маси тіла, вираженого у відсотках) були скориговані з урахуванням віку (додаткова фігура 1). У групах основний вплив віку на ожиріння було виявлено для когорт NIA J/A та UW. Основний ефект харчування був виявлений у чоловіків NIA J/A, як у чоловіків, так і у жінок у дослідженні UW, де CR був пов'язаний із значно меншим ожирінням. Контрольна група NIA J/A та жіночий CR не відрізнялися один від одного ожирінням, і жодна з рідних груп мавп NIA не мала значного впливу CR на ожиріння. Поєднання даних NIA J/A та UW виявило різницю в ожирінні між контролями двох досліджень у чоловіків та жінок, де мавпи NIA мали значно нижчий відсоток жиру в організмі. Контрольні мавпи з NIA J/A статистично не відрізнялися від UW CR у відсотках жиру в організмі для обох статей. Ці дані показують вплив віку на ожиріння у всіх трьох групах і показують, що вплив CR на ожиріння спостерігався як для груп мавп UW, так і на NIA лише для чоловіків J/A.
Відсоткове ожиріння (жир (г)/загальна вага тіла (г)), розраховане на основі показників DXA (енергії подвійного поглинання рентгенівського поглинання), виконаних під час проведення мавп самців та самок в УВ та НІА, згрупованих за віком, в якому чоловіки J/A включали неповнолітніх та підлітків тварини на вихідному рівні, самки J/A включають неповнолітніх та дорослих тварин на вихідному рівні, а старі тварини включають літніх тварин. Цифри, позначені білим кольором у полі, - це кількість окремих тварин, які вносять вклад в кожну точку даних, дані наведені як середнє значення ± середнє.
Повнорозмірне зображення
Споживання їжі (добові значення в калоріях) для мавп-самців та самок в Північній Америці та Німеччині, згруповані за віком, в яких чоловічі/юнацькі підлітки включають підлітків та підлітків, жіночі/підліткові - підлітків та дорослих, а старі - похилого віку. посадки тварин. Цифри, позначені білим кольором у полі, - це кількість окремих тварин, які вносять вклад в кожну точку даних, дані наведені як середнє значення ± середнє.
Повнорозмірне зображення
Вплив CR на частоту захворювання
Концепція межі здоров'я представляє відносно недавній розвиток у галузі досліджень старіння, в якому розрізняють хронологічний вік та стан здоров'я 34. Традиційно збільшення як середньої, так і максимальної тривалості життя вважалося ознакою затримки старіння, а покращення стану здоров’я - необхідною і очевидною частиною довголіття. Перспектива дещо змістилася у напрямку більшого акценту на здоров'ї та захворюваності, тому втручання, що забезпечує поліпшення здоров'я навіть за відсутності збільшення тривалості життя, вважається надзвичайно сприятливим та законним прикладом втручання у старіння. З плином віку мавпи-резуси чутливі до багатьох однакових умов, що трапляються у людей. Найпоширенішими є рак, серцеві захворювання та стани, пов'язані з імунною дисфункцією та запаленням, і приклади кожного з них були виявлені у мавп у дослідженнях старіння та CR у NIA та UW (Додаткова таблиця 4).
Повідомляється про циркулюючий рівень глюкози (мг дл -1) для мавп-самців та самок в УВ та НІА, згруповані за віком, у яких чоловічі J/A включають підлітків та підлітків, жіночі J/A включають підлітків та дорослих тварин та старих. включають тварин з похилим віком початку. Числа, позначені білим кольором у полі, - це кількість спостережень, що вносять вклад у кожну точку даних; дані подаються як середнє значення ± із середнім значенням.
Повнорозмірне зображення
Ветеринари кожні два роки документували фізичний стан та загальний стан здоров’я мавп на місцях дослідження та виявляли виявлені захворювання чи розлади. Вік, у якому у мавпи вперше діагностували віковий стан, використовували для формування кривих захворюваності (рис. 6). Вікові стани включали саркопенію, остеопороз, артрит, дивертикульоз, катаракту та стійкі шуми серця, на додаток до вікових захворювань, включаючи рак, діабет та серцево-судинні захворювання. Пропорційне моделювання Кокса щодо регресії ризику показало, що вікові стани спостерігались у 2,7 рази більше, ніж у контрольних тварин, порівняно з CR у мавп UW (HR: 2665; CI: 1,527-4,653; P = 0, 0006). У когорті NIA J/A вікові стани були вдвічі вищими, ніж у контрольних мавп, порівняно з CR (HR: 2091; CI: 1169-3,641; P = 0,0125) (Додаткова таблиця 5; додаткова фігура 2). Похилий вік мавп NIA, які почали існувати, не дозволив виявити перше виникнення вікових станів.
a ) Графіки представляють першу появу будь-якої вікової хвороби, розладу або стану у поєднаних чоловіків та жінок із UW (вгорі) та NIA J/A (внизу). Статистика, пов’язана з цим показником, наведена в додатковій інформації, додатковій таблиці 4. b ) Виникнення переважних вікових станів у приматів, що не є людьми, для контрольних тварин та тварин CR з UW та NIA (поєднані J/A та старіння). Для порівняльних досліджень рак та серцево-судинні розлади повідомляються як частота розтину і виражаються як відсоток загиблих тварин.
Повнорозмірне зображення
обговорення
На закінчення дослідження NIA та UW щодо нелюдського старіння приматів та дослідження CR розглядають центральну концепцію, що стосується старіння людини та її здоров'я: що вікове збільшення вразливості до захворювань приматів є податливим, і що саме старіння є розумною метою для втручання. Останні два десятиліття спостерігають значний прогрес у дослідженнях старіння короткоживучих видів, і дослідження механізмів CR мають найбільше значення в цій роботі. Особливо інформативно буде визначити, наскільки консенсусні ознаки старіння, описані в останніх публікаціях 52, 53, також виявляються у старінні приматів. Тканини та поздовжні дані, що зберігаються в ході цих двох висококонтрольованих досліджень мавп, представляють унікальний ресурс, який можна використовувати для виявлення ключових шляхів реагування на ХР у приматів, виявлення специфічних для приматів аспектів базової біології старіння та визначення молекулярна основа для харчової модуляції здоров'я та старіння. Процеси, на які впливає ХР, будуть головними цілями для розробки клінічних втручань, спрямованих на компенсацію вікової захворюваності, і виявлення факторів, що беруть участь у механізмах ХР, буде ключовим у доведенні цих ідей до клінічних досліджень та охорони здоров’я людини.
методи
Догляд за тваринами
Особливості житла та догляду за тваринами були детально описані в інших місцях 20, 21. Коротко кажучи, всі тварини утримуються відповідно до положень Закону про захист тварин 1966 р. (Публічний закон 89–544), а також наступних поправок, а також стандартів, викладених у документі під назвою „Посібник з догляду та використання Лабораторні тварини '(Публікація NIH № 85-23). У приміщеннях для тварин підтримується температура ∼ 21 ° C і вологість 50–65%. Освітлення приміщення автоматично контролюється за 12-годинним світлим та 12-годинним темним графіком. Щоденний контроль за станом здоров’я тварин здійснюється спеціалізованим персоналом, який займається питаннями догляду за тваринами та дослідницькими роботами, а також ветеринарним персоналом. Дослідження в UW та NIA проводились відповідно до протоколів, затверджених відповідно Університетом Вісконсіна - Вищою школою Медісона та Національним інститутом комітетів з питань догляду та використання тварин у віці.
Статистичний аналіз
Наявність даних
Набори даних, проаналізовані під час поточного дослідження, доступні у відповідних авторів за обґрунтованим запитом.
Додаткова інформація
Файли PDF
Додаткова інформація
Додаткові малюнки та додаткові таблиці.