Побічні ефекти

підшлункової залози

Загалом, усі арГЛП-1 мають порівнянний профіль побічних ефектів. Найбільш частими є шлунково-кишкові побічні ефекти: нудота (25-50%), блювота (10-15%) та діарея (8-15%). Іншими менш поширеними побічними ефектами є місцеві реакції у місці ін’єкції.

Шлунково-кишкові ефекти, як правило, слабко-помірні за інтенсивністю та покращуються протягом перших тижнів лікування. Частота нудоти та блювоти виявляється вищою при застосуванні арГЛП-1 короткої дії (ексенатид, ліксисенатид), тоді як діарея та місцеві реакції у місці введення частіші при застосуванні арГЛП-1 тривалої дії (ліраглутид, ексенатид ЛАР, альбіглутид та дулаглутид) 1,2 .

Ризик гіпоглікемії вважається низьким при застосуванні арГЛП-1 через їх глюкозозалежний вплив на секрецію інсуліну та глюкагону. Однак підвищений ризик гіпоглікемії спостерігається при поєднанні GLP-1 з інсуліном або сульфонілсечовинами, тому при застосуванні цих комбінацій дозу цих препаратів слід проводити належним чином 2 .

Панкреатит та ризик раку

Хоча Адміністрація з харчових продуктів і медикаментів та Європейське агентство з лікарських засобів погоджуються, що аналіз наявних даних щодо безпеки використання цієї родини не вказує на причинно-наслідковий зв'язок між інкретиновими препаратами та панкреатитом або раком підшлункової залози 3, попередження щодо ризик обох захворювань як і раніше зберігається в технічних паспортах на препарати інкретину (iDPP-4 та arGLP-1), додаючи рекомендацію не розпочинати цю терапію у пацієнтів з анамнезом панкреатиту, а також як виключити панкреатит у всіх пацієнтів, які перебувають на лікуванні цими препаратами та мають біль у животі.

Сучасні дослідження свідчать про ймовірну роль активації рецептора глюкагоноподібного пептиду 1 (R-GLP-1) у розвитку раку підшлункової залози та раку щитовидної залози у гризунів. Однак у людини експресія R-GLP-1 у клітинах підшлункової залози людини та в тканинах щитовидної залози нижча або відсутня, що означає, що результати досліджень на цьому рівні у людей є суперечливими та непереконливими. У спостережних дослідженнях, проведених на людях, та в аналізі даних клінічних випробувань цей можливий підвищений ризик раку підшлункової залози не продемонстрований 4. Щодо Т-клітинного раку щитовидної залози або підвищеного рівня кальцитоніну, в дослідженнях на людях також не було описано жодної значущої асоціації. .

Безпека серцево-судинної системи

На додаток до свого гіпоглікемічного ефекту, arGLP-1 знижує CVRF, такі як вага, систолічний АТ (SBP) і, меншою мірою, діастолічний BP (DBP) та покращує ліпідний профіль. ArGLP-1, здається, є більш ефективним у зменшенні ваги та SBP, водночас виробляючи більший і стійке збільшення частоти серцевих скорочень, незалежний CVRF, порівняно з arGLP-1 короткої дії 2,6 .

Першим рандомізованим, подвійним сліпим клінічним випробуванням, яке оцінило серцево-судинні ефекти арГЛП-1 (ліксисенатид) у порівнянні з плацебо у пацієнтів із СД2, було ELIXA 7 .

У прийнятих на роботу пацієнтів був ДМ2 з гострим коронарним синдромом за 180 днів до включення їх у дослідження. Основною метою було оцінити вплив на захворюваність та смертність за допомогою 4-бальної збірної змінної (MACE-4P): серцево-судинна смертність (MCV), нефатальний інфаркт міокарда (ІМ), несмертельна цереброваскулярна аварія (CVA) та госпіталізація при нестабільній стенокардії. Середній період спостереження становив 25 місяців. Ліксисенатид не продемонстрував суттєвих відмінностей у появі MACE-4P порівняно з плацебо (13,4% проти 13,2%, HR 1,02, 95% ДІ 0,89-1,17) і досяг неінферентності порівняно з плацебо (p 8, рекрутовані пацієнти були діабетиками 2 типу з високим серцево-судинним ризиком, які були рандомізовані у дві групи: ліраглутид 1,8 мг/добу проти плацебо.

Первинна кінцева точка MACE-3P у дослідженні складалася з MCV, нефатального ІМ та інсульту без летального результату. Вторинні кінцеві точки включали розширений MACE з коронарною реваскуляризацією та госпіталізацією для нестабільної стенокардії або серцевої недостатності, окремі компоненти MACE, усі причини смерті та мікросудинні наслідки.

Ліраглутид знизив частоту первинних кінцевих точок на 13% порівняно з плацебо (13,0% проти 14,9%, HR 0,87, 95% ДІ 0,78-0,97), з p 9, arGLP-1 для щотижневого введення, який ще не продається в Іспанії. Це рандомізоване клінічне дослідження порівняно з плацебо, проведене, як і попередні два, з пацієнтами із СД2 з високим коефіцієнтом серцево-судинних захворювань (83% пацієнтів мали попередню серцево-судинну хворобу або хронічну хворобу нирок [ХХН] на початку). Знову ж таки, первинною кінцевою точкою, яку оцінювали, була мінлива, що складалася з MCV, нефатального ІМ та інсульту, що не призвів до летального результату.

Лікування семаглютидом показало на 26% нижчий ризик первинної складової кінцевої точки (6,6% проти 8,9%, ЧСС 0,74, ДІ 0,58-0,95; с. 10, рандомізоване клінічне дослідження, яке включало 14 752 пацієнтів з ДМ2, порівняно з отриманням ексенатиду ЛАР 2,0 мг один раз тиждень підшкірно або отримували плацебо протягом 3,2 року. 73,3% мали раніше встановлене серцево-судинне захворювання. Знову ж, первинною кінцевою точкою, яку оцінювали, була мінлива, що складалася з MCV, нефатального ІМ та інсульту без летального результату. аналогічним чином в обох групах (11,4% проти 12,2% ЧСС 0,91, ДІ 0,83 -1,00) Решта цілей (смерть від серцево-судинної хвороби, летальний ІМ або смертельний ІМ, смертельний або нефатальний інсульт, смертельний ІМ, смертельний інсульт, госпіталізація з приводу серцевої недостатності, госпіталізація з приводу гострого коронарного синдрому) також були подібними в обох.

Безпека серцево-судинних захворювань решти компонентів цієї фармакологічної групи була оцінена під час метааналізу, і було зроблено висновок, що лікування інкретином не збільшує серцево-судинних захворювань 6 або смертності від усіх причин 11 .

Бібліографічні посилання

Bettge K, Kahle M, Abd El Aziz MS, Meier JJ, Nauck MA. Поява нудоти, блювоти та діареї, про які повідомляють як про побічні явища в клінічних випробуваннях, що вивчають агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1: Систематичний аналіз опублікованих клінічних випробувань. Цукровий діабет Metab. 2017 р.; 19 (3): 336-47.

Dalsgaard NB, Brønden A, Vilsbøll T, Knop FK. Безпека серцево-судинної системи та переваги агоністів рецепторів GLP-1. Експертний опин наркотиків Saf.2017, бер; 16 (3): 351-63.

Egan AG, Blind E, Dunder K, De Graeff P, Hummer T, Bourcier T та ін. Безпека підшлункової залози препаратів на основі інкретину - оцінка FDA та EMA. N Engl J Med.2014; 370 (9): 794-7.

Monami M, Nreu B, Scatena A, Cresci B, Andreozzi F, Sesti G, et al. Проблеми безпеки з агоністами глюкагоноподібних пептидів-1 (панкреатит, рак підшлункової залози та жовчнокам’яна хвороба): Дані рандомізованих контрольованих досліджень. Цукровий діабет Metab. 2017; 0: 1-9. https://doi.org/10.1111/dom.12926.

Tseng CH, Lee KY, Tseng FH. Оновлений огляд ризику раку, пов’язаного з міметиками та підсилювачами інкретину. J Environ Sci Health C Environment Carcinog Ecotoxicol Rev. 2015; 33 (1): 67-124.

Мануччі Е, Монамі М. Серцево-судинна безпека терапії на основі інкретину при цукровому діабеті 2 типу: систематичний огляд інтегрованого аналізу та рандомізовані контрольовані дослідження. Adv Ther. 2017 січня; 34 (1): 1-40. doi: 10.1007/s12325-016-0432-4.

Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Køber LV та ін.; Слідчі ELIXA. Ліксисенатид у пацієнтів з діабетом 2 типу та гострим коронарним синдромом. N Engl J Med.2015, 3 грудня; 373 (23): 2247-57. doi: 10.1056/NEJMoa1509225.

Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, et al; Керівний комітет LEADER від імені слідчих органів LEADER. Результати ліраглутиду та серцево-судинної системи при діабеті 2 типу. N Engl J Med.2016, 28 липня; 375 (4): 311-22. doi: 10.1056/NEJMoa1603827.

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jodar E, Leiter LA, et al; Слідчі SUSTAIN-6. Результати семаглютиду та серцево-судинної системи у пацієнтів з діабетом 2 типу. N Engl J Med.2016, 15 вересня.

Холман Р.Р., Бетел М.А., Менц Р.Ж., Томпсон В.П., Лохнігіна Ю., Бусе Дж.Б. та ін; Навчальна група EXSCEL. Вплив екзенатиду раз на тиждень на серцево-судинні результати при діабеті 2 типу. N Engl J Med. 2017 вересня 28; 377 (13): 1228-39.