посвідчення

* Докази: наукові докази ефективності та безпеки лікарських засобів в епоху медичного нігілізму

iPCSK-9: НОВІ ЛІКУВАННЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ХОЛЕСТЕРОЛУ, НОВУ ЕРУ З КАРДІОВАСКУЛЯРНИМ РИЗИКОМ?

Інгібітори моноклональних антитіл ферменту пробілка конвертази субтилізин/кексин типу 9 (далі iPCSK-9) є новими препаратами для зниження рівня холестерину в плазмі крові. Моноклональні антитіла є підтипом імунотерапії. Імунотерапія зазвичай використовується в онкології, але вона застосовується в багатьох сферах біомедицини: серцево-судинні захворювання (iPCSK-9), остеопороз (деносумаб), ревматоїдний артрит, псоріаз тощо. Їхні клінічні результати, як правило, скромні, і вони мають високу ціну.

IPCSK-9 - це препарати для лікарняних в Іспанії. Європейське агентство з лікарських засобів схвалило використання алірокумабу, першого iPCSK-9, у травні 2015 року, а незабаром після цього Іспанське агентство з лікарських засобів також дало добро. У 2018 році був затверджений еволокумаб. Вони діють, пригнічуючи деградацію рецептора ЛПНЩ на поверхні гепатоцитів, збільшуючи кліренс ЛПНЩ і зменшуючи рівень ЛПНЩ-холестерину в плазмі.

Незважаючи на те, що це ліки, які наразі не будуть використовуватися в первинній медичній допомозі, у моїй галузі діяльності, і більшість, хто читає цю публікацію, не використовуватимуть їх, я буду використовувати їх як приклад ступеня доказів або тестів, необхідних для цієї біомедицини реалізує втручання. У багатьох статтях NoGracias вже було показано, що біомедицина має серйозні проблеми з якістю первинних досліджень, з неможливим відсотком досліджень із позитивними результатами (95%), високим відсотком відкликань (40%) тощо. Одним із рішень, запропонованих для покращення ситуації, є проведення кращих досліджень.

Ми повинні припинити приймати, за винятком надзвичайних термінів, упереджені дослідження для здійснення втручання. Але ми не вчимося на своїх помилках. Неодноразово використання наркотиків схвалюється одним ключовим клінічним випробуванням із упередженнями. Крім того, у цьому ці препарати також слугують прикладом використання систематичних оглядів та мета-аналізів для відбілення наявних наукових доказів; І мені шкода, але систематичний огляд, який складається з необгрунтованих чи упереджених досліджень, буде упередженим та проблематичним систематичним оглядом, незалежно від того, наскільки добре зроблено. Загалом, проблема клінічних досліджень медицини полягає у неякісних первинних дослідженнях, і це не фіксується метааналізом, а вирішується кращими первинними дослідженнями

iPCSK-9: ДОКАЗИ

У систематичному огляді Cochrane 2017 року [1] було виявлено 20 клінічних випробувань з iPCSK-9. З 20 клінічних випробувань 13 порівняли їх з плацебо, 2 - з езетимібом та 5 - з езетимібом + статинами. І з цих 20 лише 8 мали показник частоти серцево-судинних захворювань; решта 12 лише вивчали, чи знижували ці препарати рівень холестерину. Нагадаємо, що клінічні випробування із сурогатними результатами не служать для демонстрації ефективності втручання. Ефективність повинна бути продемонстрована на жорстких результатах (хвороба, смерть), особливо якщо лікування є профілактичним.

До цього огляду слід додати нове дослідження, опубліковане в New England Journal of Medicine 7 листопада 2018 р. [2], яке порівнює алірокумаб з плацебо стосовно серцево-судинної захворюваності та смертності у пацієнтів, які перенесли гострий коронарний синдром. Отже, ми маємо загалом 9 досліджень із суворими показниками результатів; Я прокоментую найголовніше.

Із досліджень, включених до огляду, потрібно взяти до уваги лише 3, оскільки решта - це невеликі дослідження, довірчий інтервал яких охоплює 1, і тому вони не є статистично значущими. Додавання невеликих досліджень до систематичного огляду або мета-аналізу не вирішує проблему відсутності статистичної потужності або зменшує ризик помилково позитивного результату. Навпаки, це продовжує проблему, а також, здається, відбілює упередження неправильних первинних досліджень. Систематичний огляд проблемних первинних досліджень неминуче буде проблематичним систематичним оглядом. Імовірність помилитися при додаванні невеликих досліджень без статистичної потужності висока [3].

Випробування, які будуть розглянуті в огляді: FOURIER, SPIRE-1/2 та ODISSEY LONG TERMER, до яких я додам пробну версію, опубліковану кілька місяців тому в NEJM, ODISSEY ISCHMES.

Як пункт перегляду огляду слід сказати, що він вважає, що всі включені дослідження мають високий ризик упередженості. Чому? Тому що всі вони фінансуються галуззю. Кокран вважає, що простий факт фінансування галузі надає дослідженням високий ризик упередженості.

Огляд Кокрана 2017 року [4] (який насправді є оновленням попереднього) вже показав, що фінансування галузевих досліджень частіше показує, що втручання є більш ефективним (RR 1,27), а висновки більш сприятливими (RR 1,34). Це упередження неможливо виявити за допомогою звичайного аналізу та інструментів. Це сама по собі категорія, як і відсутність маскування або відсутність рандомізації. Випробування ODISSEY OUTCOMES, яке не було включено в огляд, оскільки воно пізніше, також має високий ризик упередженості, оскільки воно фінансується галуззю.

Систематичний огляд показує, що iPCSK-9 помірно зменшує частоту серцево-судинних захворювань, але не впливаючи на серцево-судинну смертність або загальну кількість.

(1) ОДИСЕЙ ДОЛГОСРОЧНИЙ нарис[5]:

Під час аналізу post hoc, тобто аналізу, який не був вказаний перед переглядом остаточних даних, було виявлено зниження ризику серцево-судинних подій на 48%. Частота серцево-судинних захворювань не була включена до протоколу, опублікованого на musicaltrials.gov, як показник результату. Вибачте, але post hoc аналіз (він же p-хакерство) не підтверджує жодних гіпотез. Він служить для висунення нової гіпотези, яку потрібно продемонструвати в іншому дослідженні. Тож, незважаючи на те, що рецензенти включили це клінічне випробування, я думаю, це слід виключити. Він не був розроблений для вивчення захворюваності на серцево-судинну хворобу, і ризик помилково позитивного результату може бути дуже високим.

Тільки під час цього дослідження FDA та EMA мали достатньо для затвердження маркетингу алірокумабу.

Одне дослідження із сурогатними або проміжними показниками (низький рівень холестерину) та з впливом на жорсткі результати (серцево-судинна хвороба), продемонстроване в post hoc аналізі!

(2) Випробування SPIRE [6]

Клінічне випробування SPIRE закінчується достроково; Він був розроблений на тривалість від 3 до 4 років, а закінчують рік. Чому? Оскільки препарат не ефективний, і у більшості пацієнтів виробляються антитіла проти препарату. Проте автори проводять субаналіз і кажуть, що препарат корисний для пацієнтів з високим ризиком.

Дослідження опубліковано в NEJM через шість місяців після того, як Pfizer оголосив, що припиняє розробку бокоцизумабу та випробувань SPIRE 1 і 2. Причина була такою, як обговорювалося раніше: антитіла, що розвиваються разом із препаратом, з часом перестають бути ефективними. Хоча, Pfizer каже, що це може бути корисно для пацієнтів з високим ризиком, незважаючи на те, що припинило розробку препарату через неефективність. Але найгірше те, що автори включили дослідження в огляд Кокрана, в результаті чого, хоч і близький до статистичної значущості, схильний до переваги iPCSK-9.

Навіщо включати препарат, основне клінічне випробування якого було призупинено як неефективний? Навіщо включати його додатково, з результатом, який, як правило, є позитивним?

Випробування SPIRE призупинено, оскільки препарат не ефективний, але він включений до систематичного огляду, що надає перевагу iPCSK-9. Невдача бокоцизумабу, який повинен був би поставити під сумнів ефективність цього виду лікарських засобів, може все ж зробити навпаки: надавати перевагу іншим препаратам у своєму класі після того, як їх призупинення припинено і вони не продаються. Він опублікований у NEJM з вигідними висновками, і автори огляду Кокрана включають його з досить позитивним результатом в огляд.

В іронічному режимі: боцицизумаб після смерті повертається з-за межі, щоб допомогти своїм супутникам - алірокумабу та еволокумабу. Це нагадує мені фільм "Привид". Я б не включив дослідження в огляд зі зрозумілих причин. І якщо його включити, результат жодним чином не може бути позитивним.

(3) Випробування FOURIER [7]:

Клінічне випробування FOURIER, безсумнівно, є найважливішим із тих, що включені в огляд, і те, що має найбільшу вагу у висновках.

Первинний результат поєднується, тобто поєднує декілька показників результатів. Мені не подобаються комбіновані результати, оскільки вони дуже часто заплутані: вони отримують позитивні результати, діючи лише за найменш важливими заходами. І це не те саме, що нижча смертність, ніж рівень госпіталізації; насправді смертність може бути підвищена шляхом зниження рівня госпіталізації.

Це таблиця з результатами дослідження. Я позначив найважливіші результати червоним кольором. Як бачимо, результат є позитивним для первинного результату та первинного вторинного результату, обидва результати разом узятих. Розглядаючи результати оцінки окремо, ми бачимо, що ризик серцевого нападу та інсульту також знижується. Однак ризик смерті від інфаркту та інсульту та загальна смертність не зменшуються. Насправді здається, що більше людей, як правило, помирають з еволокумабом, ніж із плацебо, але без досягнення статистичної значущості. Цікаво.

Тут ми маємо таблицю з найбільш чіткими позитивними результатами. У таблиці показано абсолютне зниження ризику, що є кращим порівняно з відносним ризиком, кількість людей, які потребують лікування (ННТ) для запобігання події, та приблизні витрати на зменшення цієї події. Середня вартість лікування одного пацієнта еволокумабом протягом 26 місяців у дослідженні FOURIER становила 11 134,78 євро [8]. Вам просто потрібно помножити цю цифру на NNT, і ми вже знаємо, скільки коштує запобігання події. Ціна дуже висока. Запобігання інсульту коштує майже 3 мільйони євро.

Які основні проблеми можуть упереджувати дослідження або ускладнювати інтерпретацію його результатів?

  • Фінансується виробником препарату (Амген)
  • Високо відібраний зразок що віднімає зовнішню дійсність
  • Порівняльник - це плацебо (неправильно, коли вже існує ефективне лікування розладу або фактора ризику)
  • Комбінований показник результатів, з впливом лише на захворюваність (інфаркт, інсульт), не впливаючи на серцево-судинну хворобу або загальну смертність. Насправді, схоже, обидва показники смертності, як правило, зростають, не досягаючи статистичної значущості, у групі еволокумабу. Це створює підозри, оскільки збільшення смертності може спричинити дослідження, знизивши показники реваскуляризації, інфарктів та інсультів у групі еволокумабу не через те, що препарат кращий, а через те, що більше людей помирає (наприклад, менше пацієнтів приймають через те, що вони більше вмирають) )
  • Дострокове завершення: Він був розроблений на тривалість 36 місяців, але зупиняється на 26. Це перебільшує результат дослідження

Для всіх цих проблем дослідження FOURIER має високий ризик упередженості, як визнано авторами огляду Кокрана. Але, включивши його до огляду, здається, упередження та проблеми змиваються. Але ні, вони все ще там, і вони все одно перекосять огляд.

Чи є рішення упереджень у первинних дослідженнях бездоганним систематичним оглядом? Ну ні

(4) РЕЗУЛЬТАТИ ODISSEY [2]:

І ми дійшли до останнього клінічного випробування, опублікованого в листопаді 2018 року в The New England Journal of Medicine. Фінансування забезпечують Sanofi та Regeneron Pharmaceuticals, тому лише для цієї деталі ризик упередженості високий. Але це також те, що спонсори беруть участь у виборі місць проведення клінічного випробування, у моніторингу дослідження, вони контролюють збір даних та аналізують дані паралельно зі статистиком дослідження. Це набагато більше, ніж просто фінансування.

Як зазвичай, вибірка відібрана високо, і виникнуть проблеми з екстраполяцією результатів. Випробування має чіткий гендерний ухил, 75% вибірки - чоловіки. Крім того, ми маємо ще один проблемний комбінований первинний результат; змішати смертність із захворюваністю та доходом. Потрібно бути обережним, щоб оцінити, який показник результату має ефект [9]. Прийом не є надійним показником результатів, оскільки до 1/3 досліджень ми можемо зменшити кількість прийому та збільшити смертність [10] .

Такі результати дослідження. Позитивні результати виділено жовтим, а негативні - оранжевим. Ми можемо спостерігати, що загалом алірокумаб знижує ризик серцево-судинної захворюваності приблизно на 15% (від 1 до 2% в абсолютному вираженні), і спостерігається тенденція до зниження серцево-судинної та загальної смертності без досягнення статистичної значущості. Тут, на відміну від дослідження FOURIER, результати щодо смертності співпадають з результатами щодо захворюваності.

Які основні проблеми можуть упереджити дослідження або ускладнити інтерпретацію його результатів? (схожа на копію FOURIER)

Для всіх цих проблем та упереджень, дослідження ODISSEY OUTCOMES, як і дослідження FOURIER, має високий ризик бути хибнопозитивним.

Розгляд ціни відбувається після ефективності, що, як я вже обговорював, є сумнівним. І все-таки я прокоментую, що ціна дуже висока. Дослідження економічної ефективності, проведене в США, підраховує, що для того, щоб препарат був рентабельним, ціну потрібно знизити майже на 87%, з 14 560 до 1974 [11].

iPCSK-9: ВИСНОВОК

  • Біомедицина не повинна застосовувати лікування, 2 ключові дослідження якого мають серйозні проблеми.
  • Необхідно пам'ятати, що лікування є профілактичним (вторинна профілактика), воно полягає не для поліпшення будь-яких симптомів.
  • Незважаючи на те, що ми маємо ефективне лікування (статини), дослідження порівнюють їх із плацебо.
  • Про дуже високу ціну не слід навіть згадувати, оскільки основною проблемою є ефективність.

IPCSK-9? ... Ще ні, дякую.

Себастьян Віньолі Каррадорі як сімейний лікар і член ради директорів NoGracias

БІБЛІОГРАФІЯ

[1] А. Ф. Шмідт, Л. С. Пірс, Дж. Т. Вілкінс, Дж. П. Овергінгтон, А. Д. Хінгорані та Дж. П. Касас, “Моноклональні антитіла PCSK9 для первинної та вторинної профілактики серцево-судинних захворювань”, Cochrane Database Syst. Ред., Квітень 2017 р.

[2] G. G. Schwartz та співавт., "Алірокумаб та серцево-судинні наслідки після гострого коронарного синдрому", N. Engl. J. Med., P. NEJMoa1801174, листопад 2018 р.

[3] J. LeLorier, G. Grégoire, A. Benhaddad, J. Lapierre та F. Derderian, “Невідповідність між мета-аналізом та подальшими великими рандомізованими, контрольованими дослідженнями”, N. Engl. J. Med., Vol. 337, ні. 8, стор. 536–42, серпень 1997 р.

[4] Б. Л. Лунд А, “Спонсорство галузі та результати досліджень”, Cochrane Database Syst. Преподобний.

[5] Дж. Г. Робінсон та ін., "Ефективність та безпека алірокумабу у зменшенні ліпідів та серцево-судинних подій", Н. Engl. J. Med., Vol. 372, ні. 16, стор. 1489–1499, квітень 2015 р.

[6] P. M. Ridker et al., "Серцево-судинна ефективність та безпека бокоцизумабу у пацієнтів з високим ризиком", N. Engl. J. Med., 2017.

[7] M. S. Sabatine та співавт., "Еволокумаб та клінічні результати у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями.", N. Engl. J. Med., 2017.

[8] А. Олрі де Лабрі Ліма, В. Гімено Баллестер, Дж. Ф. Сьєрра Санчес, А. Матас Хосес, Дж. Гонсалес-Оутон та Е. Е. Алегрі дель Рей, „Економічна ефективність та бюджетний вплив лікування еволокумабом проти статинів та езетиміб для гіперхолестеринемії в Іспанії, ”Преподобна Española Cardiol., vol. 71, ні. 12, стор. 1027–1035, грудень 2018 року.

[9] І. Феррейра-Гонсалес та ін., "Проблеми з використанням складених кінцевих точок у серцево-судинних дослідженнях: систематичний огляд рандомізованих контрольованих досліджень", Br. Med. J., 2007.

[10] Л. Г. Хемкенс, Д. Г. Контопулос-Іоаннідіс та Дж. П. А. Іоаннідіс, “Відповідність наслідків медичних втручань на госпіталізацію та швидкість реадмісії із впливом на смертність”, CMAJ, вип. 185, ні. 18, стор. E827-37, грудень 2013 р.

[11] Д. С. Казі, Дж. Пенко, П. Г. Кокссон, Д. Гусман, П. С. Вей та К. Біббінс-Домінго, “Економічна ефективність алірокумабу”, Енн. Інтерн. Мед., Вип. 170, ні. 4, с. 221, лютий 2019