Цей повний текст є відредагованою та переглянутою стенограмою курсу безперервної медичної освіти, модуль інфекції, організованої в Сантьяго клінікою Алемана 1 та 2 грудня 2000 р.
Директор курсу: доктор Луїс Мігель Норієга.

дріжджовими

У найближчі кілька хвилин я спробую синтезувати сучасний стан техніки щодо грибкових інфекцій, особливо щодо останнього прогресу в лікуванні.

Останні десять років спостерігається зростання поширеності грибкових інфекцій у госпіталізованих пацієнтів. За даними 49 лікарень США, які беруть участь у проекті CDC SCOPE, видно, що септицемія внаслідок Кандида це четверте місце за частотою, із 7,6% випадків. Ця цифра, хоча і не дуже висока, є важливою, оскільки вона становить 40% загальної смертності.

На схемі клітинної стінки гриба видно, що глюкан є важливим елементом у ньому. Насправді саме тут працює більшість нових протигрибкових препаратів, таких як Аканокандин. При більшому збільшенні можна побачити, що це складна структура вуглеводів і білків і становить місце зв’язування ліків.

Гостра токсичність цих препаратів, як правило, пов’язана з інфузією. Пацієнт відчуває це протягом періоду від 30 хвилин до двох годин після інфузії. Найпоширенішим є спостереження за лихоманкою та ознобом. Гіпотонія виникає зрідка, і, якщо прийом триває довше, може спостерігатися стійка анорексія і навіть втрата ваги, різної інтенсивності, залежно від тривалості прийому. У випадках хронічного прийому відбувається втрата важливих мінералів та електролітів, а найважливіший із проявів - нефротоксичність. При тривалому застосуванні препарату можуть розвинутися нефрокальциноз та канальцевий ацидоз нирок, ускладнюючи проблему втрати електролітів.

На щастя, протягом останніх десяти років у фармацевтичній промисловості спостерігається інтерес до випуску безпечніших та потужніших препаратів амфотерицину В. Амфотерицин В-дезоксихолат є загальноприйнятою формою, він має відносно невеликий молекулярний діаметр, з досить хорошим проникненням у сироватки та в осередку інфекції.

Anfotec, який широко не використовується через токсичність, пов’язану з інфузією, мало чим відрізняється від звичайного амфотерицину B. Показаний препарат, у якому 50% амфотерицину В, але він має відносно великий діаметр, що робить його проникнення на місце зараження непередбачуваним.

Abelcet - це ліпідний комплекс, також відносно великий, але має більш-менш важливий компонент амфотерицину B, який легко вивільняється. Також досягається хороше проникнення в сироватку крові та в місце зараження, хоча дещо менше, ніж у звичайної форми.

Нарешті, найменшими ліпосомами амфотерицину В є амбісоми. Його діаметр найменший, і він досягає найвищої концентрації в тканинах (особливо в мозку) та в сироватці крові. На принциповій схемі його молекули видно, що існує ліпідний бішар, в якому знаходяться молекули амфотерицину В. Така конструкція дозволяє ліку доставлятися до місця зараження швидше, у більших дозах, а також у більш високих дозах. форма. концентрована. Куля Амбісома прилипає до клітинної стінки гриба і після закріплення в стінці гриба починаються реакції, що перешкоджають його синтезу і викликають в ній витоки, що призводить до загибелі гриба. На додаток до переваг щодо вивільнення у фокус, ліпосомний препарат амфотерицину В має добру протигрибкову активність. Його мінімальна інгібуюча концентрація 90 (MIC 90), тобто концентрація, необхідна для інгібування 90% таких організмів, як Кандида, Aspergillus і види Фузіліум, подібний до звичайного амфотерицину В.

Нефротоксичність, що визначається як подвоєння базового рівня креатиніну до лікування, майже в два з половиною рази вища при застосуванні Abelcet, ніж при застосуванні Ambisome. Те саме відбувається з гіпокаліємією, іншою основною гострою та хронічною токсичністю амфотерицину В. Швидкість успіху лікування порівнянна, без статистичних відмінностей між цими двома групами. Також немає відмінностей у появі інших грибкових інфекцій. Що стосується смертності під час дослідження, спостерігається незначна тенденція, що досягає деякої статистичної значущості, щодо вищої смертності в групі з найвищою дозою Амбісоми, порівняно з групою з Абельцетом, але ця різниця зникає в групі з найнижчою Амбісомою доза.

Підводячи підсумок, з точки зору ефективності різних препаратів амфотерицину В, немає суттєвих відмінностей щодо успіху, назвемо це лікуванням або профілактикою нових грибкових інфекцій або виживання. Результати схожі. Однак нефротоксичність та інші реакції токсичності менші при застосуванні амбісоми. Як показали два попередні дослідження, амбісома менш токсична, ніж інші два препарати амфотерицину В. Це також спостерігається при токсичності, пов’язаній з інфузією, такі як лихоманка, озноб тощо. Знову ж таки, Ambisome кращий за інші препарати.

Найбільшою перешкодою для використання цих нових, більш ефективних та безпечних препаратів амфотерицину В є вартість. Ambisome на третину дорожчий за Abelcet, який, хоча і має більше побічних ефектів, менш токсичний, ніж звичайна форма амфотерицину B. Звичайний амфотерицин B дуже, дуже дешевий. На 50 мг (звичайна доза для пацієнта з вагою 70 кг) ви витрачаєте 10 доларів США на день. Ambisome коштує в 100 разів дорожче.

Моя рекомендація щодо використання препаратів ліпосомного амфотерицину В полягає в тому, що їх слід вибирати відповідно до конкретних критеріїв для кожного конкретного випадку, а саме: звичайно, для пацієнта, який не реагує на діючу амфотерицин В або який не дозволяє підніматися далі його дозу (через токсичність), оскільки ліпосомні препарати дозволять збільшити кількість лікарського засобу, що виділяється у фокусі; також для тих, хто має ниркову недостатність або у кого вона з’являється під час лікування. Існує дуже хороше дослідження, яке показує, що збільшення рівня креатиніну вище 2,5 мг/дл має велике прогностичне значення; майже вдвічі збільшує ймовірність таких пацієнтів, які потребують гемодіалізу під час лікування амфотерицином В. Нарешті, очевидно, для тих пацієнтів, які не можуть переносити звичайні форми амфотерицину В через реакції інфузії.

Іншою групою безпечних протигрибкових препаратів, доступних за останні десять років, після ліпосомного амфотерицину В, є азоли. З'явилися нові досягнення в галузі ітраконазолу, який був ліцензований вісім років тому, а також є триазоли другого покоління: войконазол від Pfizer, равіконазол від Bristol Myers Squibb та позаконазол від Schering Plough. Також є нова інформація про використання та ефективність флуконазолу порівняно з амфотерицином В.

Дослідження, опубліковане шість років тому, вивчає лікування пацієнтів з нейтропенією з кандидемією. Половина випадків насправді мала сепсис типу Лайма, вторинний до кандидемії. Помічено, що терапевтичний результат подібний в обох групах, але токсичність флуконазолу набагато нижча порівняно з амфотерицином В. Гіпокаліємія також менша.

Я хотів би звернути вашу увагу на маловідомий факт щодо дозування флуконазолу: для досягнення терапевтичних рівнів у сироватці крові флуконазолу потрібно п’ять-шість разів, тому, якщо флуконазол дають 50 мг/добу без навантажувальної дози для досягнення бажаний рівень сироватки. Якщо дається навантажувальна доза, що складається з подвійної підтримуючої дози, бажаний рівень досягається за один-два введення. Таким чином, в реанімаційному відділенні для критичних пацієнтів з кандидемією доцільніше використовувати навантажувальну дозу, подвоєну підтримуючу дозу, щоб швидко досягти рівня в плазмі та досягти бажаної фунгіцидної активності.

Також є нова інформація про ітраконазол. Дотепер він був доступний для перорального застосування, але внутрішньовенна форма існує вже рік у Сполучених Штатах. Крім того, існує новий препарат для прийому всередину ітраконазолу у вигляді суспензії у складному розчині глюкози, який називається циклодекстран. Перевага цієї фармацевтичної форми полягає в тому, що вона збільшує біодоступність на 30%, оскільки збільшує шлунково-кишкову абсорбцію. Він має нефротоксичність, тому його слід уникати пацієнтам з кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв. Побічні ефекти по суті однакові, оскільки циклодекстран їх не усуває; з них найважливішою є взаємодія з іншими препаратами. Цей препарат метаболізується цитохромом р 450 у печінці і там він буде взаємодіяти переважно з макрулідами та засобами проти відторгнення, які використовуються у реципієнтів.

Порівняно з флуконазолом та амфотерицином В, активність в пробірці різних протигрибкових засобів, таких як триазоли другого покоління та два агенти класу Аканокандин (Каспофунгін та ФК), спостерігається, що нові триазоли дуже потужні, в п'ять-десять разів активніші, ніж флуконазол, тоді як Аканокандини по суті порівнянні до звичайного амфотерицину В. Войконазол ефективний проти Aspergillus Y Фузаріоз, але він не такий потужний, як ітраконазол проти Aspergillus. MIC 90 становить 0,5 порівняно з MIC 90 0,1 для ітраконазолу. Аканокандини в пробірцівони не мають такої сили проти Aspergillus Y Фузаріоз, але, принаймні у тварин і в пробірці, вони діють синергетично з амфотерицином В проти цих грибів. Деякі попередні дані, отримані у пацієнтів з інвазивним аспергільозом, які перебувають на лікувальній терапії через непереносимість амфотерицину В, показують, що повна відповідь становить близько 60% як у легеневій, так і в дисемінованій формах.

Для інших системних мікозів, ендемічних у Сполучених Штатах, таких як Гістоплазма Y Бластоміцес, амфотерицин В та ітраконазол еквівалентні. Крім того, недавнє дослідження показало, що флуконазол настільки ж ефективний, як амфотерицин В при кокцидіоїдомікозі без участі ЦНС. Для нього Фузаріоз, амфотерицин В є препаратом вибору; однак ефективність досить незначна. Ітраконазол є альтернативою, і що найцікавіше, це те, що войконазол виявляється лише ефективнішим за ітраконазол. У моделях на тваринах поєднання аканокандину та амфотерицину В демонструє великі перспективи. Для інших менш поширених мікозів, які зазвичай компрометують імунодепресивних пацієнтів, таких як Трихоспоріон, флуконазол є препаратом вибору, тоді як для Cyclomyces це амфотерицин В або ітраконазол.

Підводячи підсумок, ми розглянули новинки, які зараз розробляються в арсеналі протигрибкової терапії. У найближчі два роки ми побачимо більше цих ліків, дозволених до використання. Найбільш захоплюючим є збільшення доступності більш безпечних, менш токсичних, але однаково ефективних протигрибкових засобів, таких як аканокандини. Це дозволяє нам сподіватися, що потрібно буде покладатися лише на літні препарати, такі як амфотерицин В або флуконазол.

Цей повний текст є відредагованою та переглянутою стенограмою курсу безперервної медичної освіти, модуль інфекції, організованої в Сантьяго клінікою Алемана 1 та 2 грудня 2000 р.
Директор курсу: доктор Луїс Мігель Норієга.