Здоров'я та медицина Відео: Моя філософія щасливого життя | Сем Бернс | TEDxMidAtlantic (лютий 2021)

Нещодавно повідомлені результати дослідження фази II свідчать про те, що деякі наслідки цієї рідкісної хвороби можна пом'якшити.

П’ЯТНИЦЯ 1 березня 2013 р. (MedPage сьогодні) - Зої Пенні 42 місяці. Він не може дістатися до 13. У нього синдром Хатчінсона-Гілфорда прогерія, коротше прогерія. Діти швидко старіють. У дітей віком до десяти років може бути 60-річна артерія.

дітей

Діти з прогерією здаються здоровими при народженні, і їх когнітивний розвиток є нормальним, але в перші два роки життя спостерігаються фізичні прояви хвороби - поганий ріст (повністю дорослі досягають лише від 26 до 33 фунтів), затвердіння шкіри, скорочення суглобів, втрата жиру, аномалії зубів, алопеція, скелетна дисплазія та атеросклероз. Майже всі постраждалі діти зрештою померли від інфаркту міокарда або інсульту.

Лікування не відомо. Нещодавно отримані результати дослідження фази II свідчать про те, що деякі наслідки цієї рідкісної хвороби, яка призводить до смерті у середньому віці 13 років, можуть бути пом'якшені. Однак остаточний клінічний вплив препарату досі незрозумілий.

Дослідження включало лонафарніб, досліджуваний інгібітор фарнезилтрансферази (FTI), який спрямований на шлях, що веде до накопичення мутантного білка, званого прогерином, у клітинах пацієнтів з прогерією. Два роки лікування призвели до позитивних змін у вазі, структурі кісток, слуху та жорсткості артерій. Усі 25 дітей, які завершили експеримент, покращились принаймні в одній із цих областей.

Однак кілька заходів не покращились, і ще належить з'ясувати, чи призведуть ці зміни до довготривалого виживання, яке неможливо було оцінити за такий короткий проміжок часу, за словами Леслі Гордон, доктора медичних наук, Бостонської дитячої лікарні та Гарварду Медична школа, провідний автор звіту, Національна академія наук у вересні .

"Отже, у нас точно є своя робота для нас", - сказала вона MedPage Today .

Однак вона додала, що "дивовижним є те, що ми знаходимо щось, що робить різницю, ми ніколи не знали, що зможемо це зробити, але це лікування, це не лікування, і ми повинні продовжувати шукати інші методи лікування, поки не знайдемо ліки ... "

Що таке Прогерія?

Прогерія, яка трапляється в кожних 4–8 мільйонах народжень, характеризується швидким старінням серед постраждалих дітей. Хвороба в деяких випадках нагадує нормальне старіння, але не всіма способами, сказав Гордон, який також займає посади в Університеті Брауна та Дитячій лікарні Хасбро в Провіденсі, штат Річ.

Станом на минулий листопад, лише 90 дітей мали класичну форму прогерії, хоча, за оцінками, в даний час від 200 до 250 дітей у всьому світі хворіють, за даними Progeria Research Foundation (PRF). Гордон заснував PRF у 1999 році зі своїм чоловіком Скоттом Бернсом, доктором медичних наук, лікарем дитячої невідкладної допомоги та викладачем Університету Брауна, після того, як у його сина Сема було діагностовано це захворювання.

Зої Пенні вперше виявила ознаки хвороби - твердість живота - коли їй було лише 5 тижнів. Педіатр і батьки Зої - Лора та Ян Пенні - не помічали багато чого, але через три тижні Зої була на виклику в пресвітеріанській лікарні Нью-Йорка через набряки в ногах. Педіатр підозрює ниркову або печінкову недостатність.

Початкові тести повернулися до негативної проблеми, і протягом наступних 2-3 місяців Зої пройшла ряд тестів у ряду фахівців. Коли Зої було 5 місяців, Лору кинув виклик генетик, який, безумовно, надав діагноз та інформацію про тривалість життя; вона була вражена новиною.

"Я не знаю, я думаю, що я багато кричав на [генетиків]", - сказав сьогодні MedPage. "Мені стало погано після цього, але, звичайно, ми влаштувалися".

Остаточний діагноз Зої став можливим завдяки відкриттю, яке відбулося близько десяти років тому.

У дикій природі в 2003 році дослідники з генетичного консорціуму PRF, включаючи Гордона та провідного автора Френсіса Коллінза, директора NIH, виявили першопричину точкової мутації progerie-de novo у гені ламінату A (LMNA), який кодує два білки, проламін Ламіна С.

За звичайних обставин преламін А переробляється у зрілий ламінат А, ядерний структурний білок. Однак у пацієнтів з прогерією група ліпідів фарнезилу, яка зазвичай розщеплюється, не видаляється під час цього процесу, що призводить до прогерину, мутантної фарнезильованої форми преламіну А, яка викликає багато фізичних симптомів захворювання.

В даний час не існує затвердженого лікування прогерії, але пацієнти - включаючи Зої, яка важить всього 16 фунтів - щодня отримуватимуть гормони людського росту. Зої також проводить фізичну терапію два рази на тиждень, щоб допомогти усунути шкіру та суглоби, за словами Лаури Пенні, сім'я якої незабаром після вивчення діагнозу створила команду Зої, главу збору коштів у Нью-Джерсі PRF. Джої Мароцці, дідусь Зої, сидить у правлінні фонду.

Виявлення мутації, яка викликає захворювання, дозволило дослідити потенційні методи лікування. Тест на лонафарніб є одним із таких дослідницьких шляхів.

Підхід FTI

FTI, такі як лонафарніб, були розроблені для лікування раку, спричиненого мутаціями Ras, одного з сотень білків, що мають фарнезиловий ліпідний фрагмент. Дослідники Progeria вважали, що ліки можуть допомогти дітям із хворобою, якщо вони можуть знизити рівень прогерину.

Доклінічне тестування на культурах клітин та моделях мишей підтримало цю концепцію, оскільки лікування FTI покращувало серцево-судинні дефекти, мінералізацію та вагу кісток та навіть продовжувало виживання у тварин.

Ці багатообіцяючі результати заклали основу для дослідження під керівництвом PRF, проведеного Гордоном та його колегами з Бостонської дитячої лікарні. У іспиті взяли участь 26 дітей із класичною формою прогерії. Одна дитина померла через 5 місяців після інсульту; остаточні результати були доступні для 25 дітей, що становить три чверті відомих випадків (і 13% від загальної кількості випадків у всьому світі) на початковому рівні.

Усі діти отримували лонафарніб перорально двічі на день протягом принаймні 2 років. Контрольної групи не було, і результати лікування кожної дитини порівнювали із застереженнями.

Первинним результатом стала зміна швидкості набору ваги. Дев'ять дітей мали щорічний приріст ваги більш ніж на 50% за рахунок збільшення м’язової та кісткової маси. Решта шість мали принаймні зниження швидкості збільшення ваги на 50%, а 10 залишалися стабільними. Однак у всіх пацієнтів рівень ваги продовжував спостерігатися нижче норми.

Деякі вторинні результати також були покращені, включаючи сенсоневральний слух, ригідність скелета, епоксичність сонної артерії та жорсткість артерій.

Гордон зазначив, що на початковому рівні середня швидкість пульсової хвилі (швидкість артеріальної жорсткості) серед дітей була порівнянна із середньою швидкістю пульсової хвилі (швидкість артеріальної жорсткості) у дітей порівняно із середньою швидкістю пульсової хвилі (швидкість артеріальної жорсткості). у дослідженні медіана була ближчою до медіани у осіб віком 40 років.

Деякі важливі змінні - електрокардіографічне та каротидне УЗД, сутички, аномалії зубів, низький рівень жирової тканини, рівень інсулінорезистентності та ріст волосся - не змінилися.

Гордон визнав, що буде потрібно довготривале спостереження, щоб визначити, чи впливає лікування лонафарнібом на виживання.

Однак принаймні одна група дослідників не вважає, що підхід FTI, ймовірно, матиме велику клінічну користь для пацієнтів з прогерією.

"Наш генерал вважає, що ми вважаємо, що ці ліки не стануть великим кроком вперед", - сказав Стівен Янг з Каліфорнійського університету в Лос-Анджелесі, який брав участь у деяких доклінічних роботах з FTI і був співавтором статті про "Науку про трансляційну медицину". .

Однією з проблем використання FTI є те, що він впливає на сотні різних білків в організмі, які містять групу фарнезилу ліпідів, додану фарнезилтрансферазою, а не лише преламіном A, сказав Янг MedPage Today. Незрозуміло, які наслідки може мати ця відсутність конкретності.

Крім того, FTI не дуже ефективні у пригніченні приєднання фарнезилу, додаючи, що, хоча статистично значущі ефекти були помічені в дослідженнях на мишах, тварини жили лише кілька місяців довше і все ще помирали від хвороб.

"Це не дуже обнадіює", - сказав Янг. "Препарати спрацювали, але вони діяли погано".

Він та його колеги зазначають у своїй роботі, що через відсутність подвійного найкращого дизайну або контрольної групи позов групи Гордон не може чітко продемонструвати, що лонафарніб має значну перевагу.

"Очевидно, що є нові підходи", - сказав Янг.

Інші варіанти лікування

Гордон та її колеги, які підтримували PRF, проводять ще одне дослідження, яке перевіряє комбінацію лонафарнібу, правастатину та золедронової кислоти (Zometa, Reclast). Два додані препарати також заважають шляху, який веде до утворення прогерину.

В даний час не планується подальших тестів, що фінансуються PRF, але група французьких дослідників оцінює комбінацію правастатину та золедронової кислоти - але не FTI - у невеликому тесті.

Тим часом Лаура Пенні чекала можливості ввести Зої в клінічне випробування. Гордон сказав, що PRF вивчає різні варіанти залучення більшої кількості дітей до програми клінічних випробувань, включаючи потенційне відкриття декількох слотів у триваючому випробуванні на 45 випробувань, яке закрило участь.

На доклінічному етапі існують інші варіанти лікування.

Дослідження in vitro, опубліковане в Science Translational Medicine у ​​червні 2011 року, припустило, що рапаміцин - також званий сиролімусом (Rapamune) - може знизити рівень прогерину. Гордон заявив, що PRF розглядає можливість просування вперед з цього питання.

Крім того, дослідження на мишах, опубліковане в грудні в “Клітинний метаболізм”, припустило, що ресвератрол - сполука червоного вина, яка досліджується в різних випадках - може отримати користь.

Генна терапія залишається можливою, але, мабуть, не найближчим часом, сказав Гордон.

"Ці речі потрібно досліджувати доклінічно і реально доводити до того, що ми можемо запитати, чи можуть діти виграти чи ні", - сказала вона.

Для Янга найбільш перспективним підходом є переміщення виробництва преламіну А до іншого білка, кодованого геном А ламіна С. Цей варіант, який досліджують різні групи, вперше був запропонований одним із його колег з UCLA, Лорен Фонг, доктор філософії.

"Ідея полягає в розробці стратегій зменшення вироблення цього токсичного білка замість стратегій зміни ліпідної модифікації білка", - сказав Янг.

"Існують генетичні докази того, що якщо ви зменшите кількість цих білків лише на 50%, ви зможете майже повністю усунути хворобу у мишей", - сказав він. "І тому це оптимістичне зауваження".

Імовірність лікування

Юнак також сказав, що він вважає, що прогерію можна вилікувати іншими підходами, ніж використання FTI.

Він не міг міркувати про те, наскільки близьким може бути лікування, але він сказав: "Я можу уявити, що через 2-3 роки можуть бути спроби нових підходів".

Гордон також сказала, що вона вважає можливим вилікувати прогерію - мету, яку можна досягти з часом, якщо докладеться зусиль.

"Ми знаємо, яка наша мета. Ми знаємо, чого нам потрібно досягти зараз, і ми ніколи цього не знали до того, як виявили генетичну мутацію. І ми знаємо, що частина пошкоджень дійсно оборотна і що хвороба може бути зміщена назад", Гордон, син якого.Сему 16 років.

"Я досить оптимістичний, що якщо ми продовжуватимемо неймовірно наполегливо працювати і знаходити найкращі уми у світі, щоб думати про прогрес і отримувати допомогу від фармацевтичних компаній та всіх людей, які хочуть допомогти цим дітям, ми могли б дійсно прийти на лікування, " вона сказала.

Команда Zoey, організація збору коштів, якою керує сім'я Лори Пенні, протягом останніх років зробила свій внесок у цю справу, заробивши від PRF більше 1 мільйона доларів за рахунок поїздок у гольф, прогулянок, лижних лиж та інших заходів.

І поки Зої чекає вступу до чергового клінічного випробування та вилікування, вона врятує своє життя, як це зробив би інший дошкільник.

"Вона дуже кмітлива і щаслива, грайлива і балакуча, бореться зі мною і все нормально", - сказала Пенні, бажаючи переконатися, що ми усвідомлюємо, що діти з прогерією - "щасливі і нормальні діти".

Джерело: Progeria: Надія на дітей, чий фізичний вік занадто швидкий?