Рой Касл Програма дослідження раку легенів, Університет Ліверпуля, Центр дослідження раку, Ліверпуль, Великобританія

прогнозування

Центр епідеміології, математики та статистики досліджень раку, Інститут превентивної медицини ім.Вольфсона, Лондон, Великобританія

Центр епідеміології, математики та статистики досліджень раку, Інститут превентивної медицини ім.Вольфсона, Лондон, Великобританія

Рой Касл Програма дослідження раку легенів, Університет Ліверпуля, Центр дослідження раку, Ліверпуль, Великобританія

Рой Касл Програма дослідження раку легенів, Університет Ліверпуля, Центр дослідження раку, Ліверпуль, Великобританія

Рой Касл Програма дослідження раку легенів, Університет Ліверпульського дослідницького центру, 200 London Road, Ліверпуль, L3 9TA, Великобританія Шукати інші статті цього автора

Рой Касл Програма дослідження раку легенів, Університет Ліверпуля, Центр дослідження раку, Ліверпуль, Великобританія

Центр епідеміології, математики та статистики досліджень раку, Інститут превентивної медицини ім.Вольфсона, Лондон, Великобританія

Центр епідеміології, математики та статистики досліджень раку, Інститут превентивної медицини ім.Вольфсона, Лондон, Великобританія

Рой Касл Програма дослідження раку легенів, Університет Ліверпуля, Центр дослідження раку, Ліверпуль, Великобританія

Рой Касл Програма дослідження раку легенів, Університет Ліверпуля, Центр дослідження раку, Ліверпуль, Великобританія

Рой Касл Програма дослідження раку легенів, Університет Ліверпульського дослідницького центру, 200 London Road, Ліверпуль, L3 9TA, Великобританія Шукати інші статті цього автора

Анотація

Рак легенів має найвищий у світі рівень смертності від раку, що перевищує сукупний рівень наступних трьох основних причин смерті через рак: товстої кишки, молочної залози та простати. 1 Більше 40% всіх хворих на рак легенів мають діагностоване захворювання, що має метастатичне захворювання. 2 На цих клінічно запущених стадіях пухлини тривале виживання рідко досягається за допомогою звичайних цитотоксичних засобів. По-третє, спостерігається високий рівень смертності з 5-річним виживанням від 6% у Великобританії від 4 до 15% у Сполучених Штатах. 5 На противагу цьому, 5-річна виживаність раку легенів I стадії становить приблизно 70%, тим самим припускаючи, що якщо діагноз повинен бути поставлений на більш ранній стадії, результат у цих осіб може бути значно покращений. 6 На даний момент спіральна комп’ютерна томографія (КТ) здається найкращим клінічним методом для виявлення дуже раннього раку легенів. 7 На даний момент незрозуміло, чи можна знизити смертність від раку легенів за допомогою скринінгової томографії, хоча в США та Європі проводяться кілька досліджень для вирішення цього питання.

Особи, що мають високий ризик розвитку раку легенів, є природними кандидатами на такі заходи раннього виявлення, як скринінг КТ. В результаті зростає інтерес до розробки методів індивідуального прогнозування ризику раку легенів. Дійсно, Національний інститут раку визначив прогнозування ризику як область надзвичайних можливостей. 8 Прогнозування ризику не є новим для галузі медицини, і кількість моделей неухильно зростає з тих пір, як перша модель прогнозування ризику ішемічної хвороби серця була опублікована в 1976 р. 9 Наприкінці 1980-х років слідчі почали публікувати моделі, які передбачали ймовірність того, що У людини розвивається рак молочної залози протягом певного періоду часу. 10 Останніми роками опубліковані моделі прогнозування ризику раку включали уточнення старих моделей ризику раку молочної залози, які оцінюють ризик розвитку молочної залози, 10, 11, 12, 13, 14, 15 колоректальної, 16, 17, 18 меланоми, 19, 20 легенів, 21 рак яєчників, 22 простати 23, 24 та інші види раку. 25 Багато нових моделей поєднують клінічні та епідеміологічні фактори ризику з новими біологічними та генетичними даними для більш точної оцінки ризику раку. 26

Екологічні та генетичні фактори прогнозування раку легенів

Окрім куріння сигарет, зараз у професійних умовах визначено й інші фактори ризику раку легенів. Двадцять дев'ять хімічних речовин, групи хімічних речовин або сумішей, що використовуються в промислових або сільськогосподарських умовах, були віднесені до серії монографій IARC як визначені канцерогени людини (Група 1), з яких 12 впливають на легені. 35 Азбест - це добре встановлений професійний канцероген; епідеміологічні дані, що відносяться до 1950-х років. 36 Куріння сигарет посилює дію багатьох відомих професійних канцерогенів легенів. 37

За останні роки накопичились значні дані, які свідчать про те, що запалення відіграє вирішальну роль у розвитку раку легенів та інших видів раку. 38 Кілька досліджень повідомляють, що попередні захворювання легенів, такі як астма, хронічний бронхіт, емфізема, пневмонія, туберкульоз, сінна лихоманка та порушення легеневої функції, можуть змінити ризик раку легенів. 40, 41 Проспективні дослідження також повідомили, що особи, у яких є ознаки обструктивної хвороби легенів на початковому етапі або більш високий рівень зниження легеневої функції під час спостереження, мали підвищений ризик розвитку раку легенів. 41, 42, 43, 44, 45

Результати досліджень повідомляють, що дієтичні фактори також можуть зіграти свою роль в етіології раку легенів. Раніше дослідження споживання овочів, фруктів та інших рослинних продуктів перетворилися на нові напрямки досліджень, такі як дослідження фитохімікатів, таких як флавоноїди та ізотіоціанати. 46 Докази свідчать, що гени, що контролюють метаболізм канцерогенів та антиоксидантний або харчовий статус, пов'язані з ризиком раку легенів, можливо, завдяки їх здатності модулювати пошкодження ДНК канцерогенами. Однак дотепер ці теоретичні властивості харчування не змогли перетворитись на відчутні ефекти. 47

Моделі прогнозування ризику раку легенів

Модель фактору дослідження Пето 53 Бах 21 Приндівіль 54 Кассіді 55
Метод оцінки Відносний та кумулятивний ризик Абсолютний ризик Відносний та кумулятивний ризик Відносний ризик
Характеристика досліджуваної сукупності Дослідження 1950 р.: 1465 випадків, 1465 лікарняних контролів. 1990 р. Дослідження: 982 випадки, 3185 населення та лікарняний контроль. Вік 21 розробив модель ризику раку легенів на основі віку, статі та історії паління людини. Дані 18 172 нинішніх або колишніх курців, включаючи частку чоловіків, які зазнали впливу азбесту (n = 4060), були використані для розробки двох однорічних моделей для визначення абсолютного ризику раку легенів у людини протягом 10 років. Перша модель передбачала ймовірність діагнозу раку легенів, а друга передбачала ймовірність того, що людина помре, не маючи діагнозу рак легенів (конкуруючий ризик). Десятирічний ризик раку легенів був оцінений шляхом обертання двох однорічних моделей у 10 разів. Регресія Кокса була використана для оцінки багатовимірних зв'язків між факторами ризику та результатами. Для моделі прогнозування ризику основними факторами, що визначають ймовірність діагнозу раку легені, є тривалість куріння, середня кількість викурених сигарет на день, тривалість утримання та вік. Ці фактори пояснювали 10-річний ризик розвитку раку легенів людини, який у їх дослідженні становив від 1 до 16%. У нещодавньому валідаційному дослідженні 6239 курців з Альфа-токоферолу, Бета-Каротинового дослідження профілактики раку, Кронін та ін. 57 виявили, що модель Баха дещо недооцінювала спостережуваний ризик раку легенів протягом 10 років (очікуваний/спостерігався = 0,89, 95% ДІ = 0,80–0,99). Вікові показники відповідності для прогнозів на 10 років коливались від 0,57–0,77, при цьому найвища і найнижча відповідність спостерігалася для 50–54 (95% ДІ = 0,70–0,84) та 65–69 (95% ДІ = 0, 49– 0,67) відповідно вікові групи. Однак конкуруюча частина ризику моделі суттєво занижувала ризик смертності від раку легенів протягом 10 років (очікуваний/спостерігався = 0,61, 95% ДІ = 0,57-0,64). Хоча модель Баха та його колег зробила важливий внесок у область прогнозування ризику раку легенів, слід зазначити, що їх модель була розроблена для використання в популяціях, для яких вже відомо, що входять до групи високого ризику, і як така є передбачуваною лише для осіб у віці від 50 до 75 років, які викурювали 10–60 сигарет на день протягом 25–55 років. Зараз результати є точними для курців, що курчать, і для курців, які кинули менше 20 років, перш ніж оцінювати свій ризик. Ці обмежувальні фактори, необхідні для застосування моделей, ілюструють, наскільки важко точно визначити кількісний ризик.

Ліверпульський проект легенів

Хоча епідеміологічні фактори ризику є легко доступними, вони часто мають відносно низьку дискримінаційну силу для прогнозування тих осіб, які мають і не мають рак. Факторами ризику, як правило, є поганий скринінговий тест на багато хронічних захворювань, або тому, що вони мають високу поширеність і відповідно низьку специфічність, або тому, що більшість випадків трапляються у осіб без встановлених факторів ризику. Однак їх можна використовувати для виявлення популяції, ризик якої є занадто низьким, щоб скринінг був вартим, як у випадку жінок віком до 40 років та скринінгу на рак молочної залози. Для раку легенів основний фактор ризику, куріння, передбачає більшість випадків, але все ще є можливість для вдосконалення моделювання ризику, використовуючи лише куріння. Крім того, низька та багаторазова експозиція у поєднанні з дієтичними та генетичними факторами ускладнює розв'язування впливу окремих канцерогенів, ко-канцерогенів або промоторів на популяцію. Досягнення генетики зробило дослідження, що включають інформацію про експозицію та генотип, і стали наступним логічним кроком у уточненні прогнозу раку легенів на індивідуальному рівні.

Подальші перспективи моделювання ризику раку легенів

Більша частина епідеміології раку легенів пояснюється відомими факторами ризику, тому попередні моделі прогнозування ризику раку легенів, як правило, концентруються на курінні та віці. Однак існує реальний потенціал для покращення прогнозів шляхом включення додаткових факторів ризику. Поява молекулярної епідеміології розширило арсенал оцінки ризику раку, щоб дозволити посилений прогноз міжіндивідуального ризику, включивши знання про посередницькі генетичні фактори. 63

Медицина швидко переходить до того, щоб засновувати рекомендації щодо профілактичної терапії на абсолютному ризику захворювання. 15 Причинно-наслідкові шляхи до раку є складними і, здебільшого, залишаються погано визначеними. Більше того, оскільки більшість видів раку є рідкісними і мають тривалі латентні періоди, надійні перспективні дані, за допомогою яких можна було б вирахувати абсолютний ризик раку для підгруп населення, в основному відсутні. 20 Прогнозування серцево-судинного ризику отримує подальший розвиток, ніж прогнозування ризику розвитку раку. Фрамінгемське дослідження використовувало кілька легкодоступних факторів ризику, включаючи артеріальний тиск, ліпіди в сироватці крові, вік, стать, статус куріння та діабет, і розробило кілька моделей для різних груп ризику та результатів. Моделі Framingham можуть використовуватися лікарями та їх пацієнтами для прийняття рішень щодо зміни способу життя або фармакологічних втручань, які можуть зменшити ризик ішемічної хвороби серця, та для оцінки змін ризику з часом. 64

Оцінка ризику за статистичною моделлю може допомогти виявити та проконсультувати осіб з підвищеним ризиком раку легенів, підвищуючи обізнаність про ризик, який може призвести до мінімізації поведінки. В якості альтернативи, прогнозування моделі може бути корисним для визначення популяції з високим ризиком для включення в профілактичні випробування або для націлювання на скринінг та зусилля з профілактики. Точне передбачення індивідуального ризику особливо важливо в цьому контексті. Раннє виявлення раку легенів за допомогою спіральної КТ є захоплюючою перспективою, але це не позбавляє витрат на обстеження людини. Сюди входить виявлення уражень, які в кінцевому підсумку виявляються доброякісними, можливо, лише після непотрібних інвазивних процедур. 7 Подібним чином, майбутні стратегії хіміопрофілактики можуть спричинити токсичність або інші несприятливі побічні ефекти. Висока специфічність (низький рівень хибнопозитивних позицій) є дуже важливим пріоритетом у цьому відношенні, оскільки навіть невеликий показник хибнопозитивного результату призводить до великої кількості людей, які зазнають непотрібних дорогих діагностичних процедур та психологічного стресу. 65, що дуже важливо точно прогнозувати ризик, щоб визначити популяцію з достатнім ризиком, щоб співвідношення шкоди/користі було на користь первинного або вторинного заходу профілактики.

Чутливість та специфічність існуючих моделей ризику є менш оптимальними. Наприклад, було показано, що модель Гейла щодо раку молочної залози добре відкалібрована на рівні населення, оскільки вона достовірно передбачає, скільки жінок у популяційній підгрупі розвине захворювання. 66 Однак для окремих жінок модель, здається, має обмежену дискримінаційну точність і правильно визначає лише незначну частку жінок, які продовжують хворіти на рак молочної залози. На додаток до чутливості необхідна також висока специфічність, наприклад, щоб уникнути генетичного тестування жінок, які рідше є носіями мутацій. Більшість моделей прогнозування ризику раку молочної залози припускають, що це однорідне захворювання, хоча накопичуються дані про те, що фактори ризику раку молочної залози можуть змінюватися залежно від статусу рецепторів естрогену та прогестерону, а також, можливо, за гістологічним типом або ступенем. 67 Враховуючи складність захворювання, ймовірно, що моделі раку легенів представлятимуть подібні проблеми, і тому оцінка гістологічних підтипів може також покращити дискримінаційну силу моделей прогнозування ризику раку легенів.

Остаточним тестом програми є те, чи точно вона передбачає ризик у незалежному наборі даних. Таким же чином, хорошим показником точності прогнозування для порівняння двох моделей була б придатність кожної моделі на одному наборі даних перевірки (за умови, що жодна модель фактично не була розроблена на цьому наборі даних). Це обґрунтований принцип, і він здається простим, але ускладнюється тим, що не всі моделі були виведені для використання в одних і тих же популяціях. Наприклад, Пето та ін. 53 призначили свою модель для визначення ризику раку легенів серед загальної популяції, тоді як Бах та ін. 21, спеціально розроблені для їх моделі для використання лише в групах ризику. Таким чином, пряме порівняння двох не є простим. Не можна використовувати обидва дані для перевірки даних із загальної вибіркової сукупності. Якби обидва застосовувались до популяції з високим ризиком, модель Баха могла б пройти краще, але це не означає, що модель Пето не придатна для використання в групах вищого ризику. Тому перевірку майбутніх моделей потрібно буде проводити на великих вибірках населення з різними віковими, етнічними та факторами ризику.

Тим часом високий відносний та пов’язаний з цим ризик від куріння означає, що стратегія запобігання популяції зменшення поширеності факторів ризику в цілому забезпечить максимальну користь. 26 Незважаючи на те, що фактори ризику раку легенів повинні керуватися нами у визначенні нашої цільової групи, критерії відбору повинні продовжувати регулярно оцінюватися. Наприклад, поширеність тютюнопаління серед дорослих у Великобританії зменшилася з 44% у 1974 р. До 25% у 2002 р. 73 Відповідно знизився рівень смертності чоловіків від раку легенів. Таким чином, подальше зниження рівня захворюваності на рак легенів серед чоловіків та збільшення захворюваності серед жінок можуть змінити модель ризику. Крім того, глобальний тягар раку легенів у майбутньому зазнає кардинальних зрушень від розвинених до країн, що розвиваються. 46 Моделюючі моделі, що базуються на популяції, можуть допомогти оцінити вплив змін у часі на фактори ризику, схеми скринінгу та хіміопрофілактики та економічну ефективність втручань. 74

Моделі прогнозування ризику настільки точні, наскільки дані, на яких вони базуються.

Для корисного індивідуального прогнозування ризику раку легенів бажано шукати фактори прогнозування на додаток до куріння та віку.

Хорошою моделлю прогнозування ризику буде та, яка зможе виявити незначну меншість населення, в якому виникатиме більшість випадків.

Така модель необхідна для виявлення тих, для кого співвідношення шкоди/користі від запобігання або заходів раннього виявлення буде сприятливим.

Професійні опромінення, попередні розлади дихання та сімейний анамнез, ймовірно, є епідеміологічними кандидатами на покращення сучасних моделей.

У міру зменшення куріння та професійного впливу канцерогенних речовин (наприклад, азбесту), особливо в розвинених країнах, прогнозувачі ризику у осіб, які не піддаються впливу, матимуть все більше пропорційне значення.

Молекулярні, генетичні та інші біологічні маркери, швидше за все, можуть суттєво покращити прогнозування ризику.

Валідація моделей ризику буде мати важливе значення як для початкової, так і для постійної оцінки їх корисності.