Статеве дозрівання - це дуже складне біологічне явище, завдяки якому розвиваються вторинні статеві ознаки, досягається повне статеве дозрівання та досягається зріст дорослої людини. Регулювання настання та підтримання статевого дозрівання залежить від складного взаємозв'язку між генами та іншими регуляторними факторами, такими як харчування, токсичність навколишнього середовища, цикли світла/темряви та психосоціальна ситуація. Інтимним явищем, яке сприяє початку статевого дозрівання, є збільшення кількості та амплітуди піків секреції гонадотропін-рилізинг-гормону (GnRH) нейронами гіпоталамусу, що продукують GnRH, що, в свою чергу, регулюється складною мережею генів, що кодують білки здатний виробляти трансинаптичні зміни, які можуть діяти шляхом стимулювання (кіспептину) або інгібування (MKRN3) секреції GnRH. Незважаючи на світську тенденцію зменшення віку настання статевого дозрівання, що спостерігається між 19 століттям і серединою 20 століття, здається, що в останні 3 десятиліття спостерігається певна стабілізація, так що нормальним пубертатним розвитком вважають тих, хто трапляється у віці від 8 до 13 років у дівчат та від 9 до 14 років у хлопців.

española

Анотація

Статеве дозрівання - це дуже складне біологічне явище, завдяки якому розвиваються вторинні статеві ознаки і досягається повне статеве дозрівання та зріст дорослого. Регулювання настання та підтримання статевого дозрівання регулюється складним взаємозв’язком між генами та регуляторними факторами, такими як харчування, токсичність навколишнього середовища, цикли світла/темряви та психосоціальний статус. Інтимним явищем, яке сприяє початку статевого дозрівання, є збільшення кількості та амплітуди піків секреції гонадотропіну-рилізинг-гормону (GnRH) нейронами, що продукують гіпоталамус GnRH, що, в свою чергу, регулюється складною мережею генів, що кодує білки, здатні продукувати трансинаптичні зміни, які можуть діяти стимулюючим (кісспептином) або інгібуючим (MKRN3) синтезом GnRH. Незважаючи на світську тенденцію зменшення віку настання статевого дозрівання, виявлену між ХІХ століттям і серединою ХХ століття, здається, що за останні 3 десятиліття спостерігається певна стабілізація, яка вважається нормальним пубертатним розвитком проходять у віці від 8 до 13 років у дівчат та від 9 до 14 років у дітей.

Контроль розвитку пубертатного періоду у людини

Статеве дозрівання - це складне біологічне явище, завдяки якому розвиваються вторинні статеві ознаки, досягається повне статеве дозрівання і досягається зріст дорослої людини. У людини статеве дозрівання проявляється не лише у вигляді гормональних та фізичних змін, але також у поведінкових та психологічних змінах (1-4).

Початок та підтримання статевого дозрівання відбувається внаслідок взаємодії між важливими генетичними детермінантами та великою кількістю регуляторних факторів, таких як харчування, токсичність навколишнього середовища, цикли світла/темряви та психосоціальна ситуація. Ці взаємодії починаються на початку розвитку, тому статеве дозрівання слід вважати заключною частиною складного процесу дозрівання, регульованого взаємодією генів та середовища. Таким чином, підраховано, що приблизно 70-80% мінливості у віці менархе, ключового елементу пубертатного розвитку дівчат, залежатиме від генетичних факторів, порівняно з 20-30% від факторів навколишнього середовища (3- 4 ).

Було запропоновано, що інтимним явищем, яке сприяє початку статевого дозрівання, є збільшення кількості та амплітуди піків секреції гонадотропін-рилізинг-гормону (GnRH) нейронами, що продукують гіпоталамус GnRH. Така ситуація сприяє збільшенню секреції гонадотропінів і, отже, статевих стероїдів, що сприяло б розвитку вторинних статевих ознак. Це явище, у свою чергу, регулювалося б складною вузловою мережею генів, яка кодувала б білки, чиї дії б перекривались та взаємодіяли як ієрархічно, так і незалежно. Таким чином, існувала б центральна вузлова мережа, яка регулювала б транскрипцію підлеглих генів, розташованих на периферії. Логічно, що взаємозв'язок між центральною віссю та першою мережею сусідніх генів вищий, ніж решта мереж. Зрештою, статеве дозрівання не є подією, спричиненою дією одного гена, і регулюється вузловою мережею генів, описаних вище, викликаючи ряд гіпоталамічних змін, таких як (5,6):

i. Трансинаптичні зміни: а) посилення збудливих стимулів нейронів, що секретують GnRH, головним чином через кіспептин; б) зменшення гальмівних стимулів, таких як GABAergic нейрони та нейрони, що продукують MKRN3 ("білок безіменного пальця 3 макорину").

ii. Зміни в гліальних клітинах: гліальні клітини сприяють активації секреції GnRH через вивільнення місцевих речовин та через зміну адгезивності.

З іншого боку, для глибшого пізнання нейрорегуляції статевого дозрівання цікавий помітний прогрес у розумінні впливу епігенетичних механізмів: зміни в експресії різних генів не через зміни нуклеотидної послідовності гена. Основними відомими епігенетичними механізмами, які можуть впливати на нормальний пубертатний розвиток, є: а) хімічні модифікації ДНК за допомогою метилювання та гідроксиметилювання; б) посттрансляційні модифікації чотирьох гістонів, що складають білкову частину нуклеосоми, центральної одиниці хроматину; в) через некодуючу РНК, а також мікроРНК та великі некодуючі міжгенні зони (лінкРНК) (6, 7).

Нарешті, тісний взаємозв’язок між метаболізмом та ініціацією та підтриманням статевого дозрівання вже давно відзначений завдяки відкриттю різних молекул, які повідомляють про харчовий статус, головним чином лептину та греліну (8, 9). У звичайній клінічній практиці ожиріння асоціюється з раннім статевим дозріванням, а недоїдання із затримкою статевого дозрівання.

Світська тенденція розвитку пубертату

Світська тенденція зменшення віку настання статевого дозрівання була задокументована шляхом збору інформації про вік менархе в різних країнах протягом 19-20 століть. Таким чином, ми маємо дані, які показують, що вік менархе в середині ХІХ століття становив від 16 до 17,5 років, а через століття - від 12,5 до 13,5 років. Ця тенденція була пов’язана з поліпшенням умов життя дітей та підлітків, насамперед стосовно харчових аспектів. Однак цей прогрес у віці настання статевого дозрівання здається ослабленим за останні два десятиліття 20 століття (1, 10).

Зовсім недавно дослідження датської когорти показало певний прогрес у появі теларху, який не супроводжується підвищенням рівня естрадіолу або гонадотропіну або прогресом у віці менархе, припускаючи незалежний механізм секреції гонадотропіну і, ймовірно, пов'язаний з екологією та харчові фактори разом із більшою біодоступністю та/або чутливістю циркулюючих естрогенів (10). Таким чином, здається, що інтервал між телархією та менархе подовжується, що слід враховувати при прогнозуванні еволюції статевого дозрівання.

Нормальний пубертатний розвиток

Завдяки історичним дослідженням, проведеним Маршаллом і Таннером наприкінці 1960-х років, були закладені основи знань про нормальний пубертатний розвиток (11, 12). Таким чином, з одного боку, вивчалася когорта, що складалася з 192 дівчат, у яких телархія спостерігалася між 8,5 та 13 роками у 95% досліджених дівчат. З іншого боку, була проаналізована когорта, що складалася з 228 дітей, у яких початок розвитку пубертату між 9,5 і 13,5 роками спостерігався у 95% досліджуваних дітей. Тому визначення нормального статевого дозрівання підпорядковується суто статистичним критеріям; тобто, якщо поява вторинних статевих ознак знаходиться в інтервалі +/- 2,5 SDS (Z-оцінка) для статі та референтної популяції. Таким чином, сьогодні нормальним статевим дозріванням вважається той період, який спостерігається у дівчат від 8 до 13 років, а у хлопчиків - від 9 до 14 років.

Ці вікові межі для визначення критеріїв нормального статевого дозрівання були поставлені під сумнів в останнє десятиліття 20 століття після появи американського дослідження поперечного перерізу, яке насторожило міжнародне наукове співтовариство (13), оскільки воно розглядало нижню межу початку пубертату 7 років; однак слід зазначити, що це дослідження дало важливі методологічні помилки. Основним з них було те, що оцінка стадії пубертатного періоду шляхом оцінки ступеня телархе проводилася шляхом огляду, а не пальпацією. Коротше кажучи, вищезазначені межі для визначення нормального статевого дозрівання діють і сьогодні (14, 15).

Початок статевого дозрівання у дівчаток відзначається появою прогресуючого телархе (приблизно в середньому від 10,5 до 11 років) порівняно зі збільшенням розміру яєчок (≥ 4 мл), яке спостерігається у хлопчиків (у середньому близько 11,5-12 років). Потім, поступово, розвиваються решта вторинних статевих ознак. Таким чином, час, що минув між початком пубертатного періоду Таннера II і до досягнення пубертатного етапу Таннера V, коливається в більшості випадків від трьох до чотирьох років. Як правило, цей інтервал коротший у дівчат. Перша менструація зазвичай настає приблизно через два роки після появи телархе, що збігається зі стадією пубертату Таннером IV. З іншого боку, зміна голосу у дитини з’являється в пубертатному періоді Таннера IV. Так само, у пубертатний період спостерігається збільшення швидкості росту. Підсумовуючи, від початку пубертатного періоду Таннера II до Таннера V дівчата виростають в середньому від 20 до 25 см у порівнянні з 25-30 см, які зазвичай ростуть у хлопчиків (3, 4).

При диференціальній діагностиці пубертатної патології ми повинні взяти до уваги деякі сутності, які вважаються варіантами нормального розвитку пубертатного періоду (16):

  • Ідіопатична передчасна адренохімія: поява лобкових та/або пахвових волосся та/або посилення запаху тіла апокринного походження до 8 років у дівчаток та 9 років у хлопців, коли патології, що викликають гіперандрогенію, такі як вроджена гіперплазія надниркових залоз та вірилізуючі пухлини, були виключені.
  • Ізольована передчасна теларха: односторонній або двосторонній розвиток молочних залоз у віці до 8 років без ознак інших ознак скоростиглого статевого дозрівання, таких як прискорення росту, збільшення кісткового віку та поява лобкових та/або пахвових волосся.
  • Раннє статеве дозрівання: пубертатний розвиток починається від восьми до дев'яти років у дівчаток та від дев'яти до десяти років у хлопчиків.
  • Конституційна відсталість росту та статевого дозрівання: варіант нормальності, який проявляється у дівчаток через відсутність телархії з 13 років, а у хлопчиків через відсутність збільшення розмірів яєчок (³ 4 мл) з 14 років, оскільки різні патології пов'язані із затримкою статевого дозрівання були виключені.

Пубертатна патологія

Беручи до уваги, що визначення нормального статевого дозрівання відповідає статистичним критеріям, все, що перебуває на межі нормальності, буде вважатися патологічним (14-18):

- Раннє статеве дозрівання (ПП): поява вторинних статевих ознак до 8 років у дівчаток та 9 років у хлопців.

  • Центральний PP (PPC): залежний від гонадотропіну. У дівчат спостерігається більша поширеність ідіопатичних випадків, понад 90%. Навпаки, у дітей частішає ендокраніальна патологія, в деяких серіях вона досягає 50%.
  • Периферійні РР: незалежні від гонадотропінів. Значно рідше, ніж КПП.

- Затримка статевого дозрівання: відсутність вторинних статевих ознак у 13 років у дівчаток та у 14 у хлопців.

  • Функціональний або оборотний гіпогонадотропний гіпогонадизм: він вражає приблизно 80% випадків затримки статевого дозрівання у хлопчиків та 55% дівчат. Однак до цієї групи належить варіант нормальності: конституційна затримка у зростанні та статевому дозріванні (RCCP). Так, 60-65% випадків уповільненого статевого дозрівання у хлопчиків відповідають RCCP порівняно з 35%, що спостерігаються у дівчаток.
  • Постійний гіпогонадотропний гіпогонадизм: 10% випадків затримки статевого дозрівання у хлопчиків та 20% затримки статевого дозрівання у дівчаток.
  • Гіпергонадотропний гіпогонадизм: 5-10% затримок пубертату у хлопчиків та 25% у дівчаток.

Конфлікт інтересів: Автори заявляють, що у них немає конфлікту інтересів стосовно цієї презентації.

1. - Батько А.С., Тейльманн Г., Юуль А, Скаккебек Н.Є., Топпарі Дж., Бургіньйон JP. Час нормального статевого дозрівання та вікові межі статевої скоростиглості: коливання у всьому світі, світські тенденції та зміни після міграції. Endocr Rev 2003; 668-693.

2.- Ojeda SR. Статевий розвиток та статеве дозрівання. У: Договір про дитячу ендокринологію. Видавець: Помбо М. Редакційна редакція Mc Graw Hill, 4-е видання, Мадрид 2009; стор. 473-80.

3.- Argente J. Нормальне статеве дозрівання та його варіанти In: Позалікарняна педіатрія-Клінічні основи первинної медичної допомоги. Редакційна стаття, 4-е видання, Мадрид 2008; с.579-84.

4.- Соріано-Гіллен Л. Нормальне статеве дозрівання та варіанти нормальності. Комплексна педіатрія 2015; XIX (6): 380-8.

5. - Ojeda SR, Dubay C, Lomniczi A, Kaidar G, Matagne V, Sandau US та ін. Генні мережі та нейроендокринна регуляція статевого дозрівання. Ендокринол Mol Cell 2010; 324: 3-11. [Опубліковано]

6.- Ломнічі А, Райт Х, Оєда СР. Епігенетична регуляція статевого дозрівання жінки. Передній нейроендокринол 2015; 36C: 90-107. [Опубліковано]

7.- Ломнічі А, Оєда СР. Нова роль епігенетики в регуляції статевого дозрівання жінок. Endocr Dev 2016; 29: 1-16. [Опубліковано]

8.- Капловіц П.Б. Зв'язок між жировими відкладеннями та термінами статевого дозрівання. Педіатрія 2008; 121 S208-17.

10. - Sørensen K, Mouritsen A, Aksglaede L, Hagen CP, Mogensen SS, Juul A. Останні світські тенденції у пубертатному періоді: наслідки для оцінки та діагностики скоростиглого статевого дозрівання. Horm Res Paediatr 2012; 77 (3): 137-45

11. - Маршалл, штат Вашингтон, Таннер, Дж. Варіації закономірностей статевих змін у дівчат. Arch Dis Child 1969; 44: 291-303. [Опубліковано]

12. - Маршалл, штат Вашингтон, Таннер, Дж. Варіації закономірностей статевих змін у хлопчиків. Arch Dis Child 1970; 45: 13-24. [Опубліковано]

13. - Герман-Гідденс М.Є., Слора Е.Д., Вассерман Р.К., Бурдоні С.Дж., Бхапкар М.В., Кох Г.Г. та ін. Вторинні статеві ознаки та менструація у молодих дівчат, які спостерігаються в офісній практиці: дослідження, проведене педіатричними дослідженнями в мережі офісних налаштувань. Педіатрія 1997; 99: 505-12. [Опубліковано]

14. - Карел Ж.К., Леже Дж. Швидке статеве дозрівання. N Engl J Med 2008; 358: 2366-77. [Опубліковано]

15. - Latronico AC, Brito VN, Carel JC. Причини, діагностика та лікування центрального передчасного статевого дозрівання. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4 (3): 265-74. [Опубліковано]

16. Argente J, Soriano Guillén L. Посібник з дитячої ендокринології. Редакційна стаття, друге видання, Мадрид, 2014.

17. - Палмерт М.Р., Дункель Л.Клінічна практика. Затримка статевого дозрівання. N Engl J Med 2012; 366: 443-53. [Опубліковано]

18. - Соріано-Гілен Л., Сарафоглу К., Аргенте Дж. Швидке статеве дозрівання. У: Підручник з дитячої ендокринології та вроджених помилок метаболізму. Редактори: Sarafoglou K, Hoffmann G, Roth R. Редакційна редакція Mc Graw Hill, 2nd Edition, 2017; с.643-61